磷酸氟達拉濱

磷酸氟達拉濱

糠酸莫米鬆鼻噴霧劑

本品主要成分為磷酸氟達拉濱。

本品主要成份為：糠酸莫米鬆；分子式：C24H30Cl2O6；分子量：521.43

浙江海正藥業股份有限公司

Schering-Plough Labo N.V.

國藥準字H20050756

注冊證號H20140100

本品用於B細胞性慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者的治療，這些患者至少接受過一個標準的包含烷化劑的方案的治療，但在治療期間或治療後，病情並沒有改善或仍持續進展。

本品適用於治療成人、青少年和3至11歲兒童季節性或常年性鼻炎，對於曾有中至重度季節性過敏性鼻炎症狀的患者，主張在花粉季節開始前2-4周用本品作預防性治療。

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 磷酸氟達拉濱片： 口服。推薦的劑量是每日口服磷酸氟達拉濱40mg/m2體表麵積，每28天連續服用5天。磷酸氟達拉濱可以空腹服用或伴食物服用。必須用水吞服，不可嚼服或把藥片弄碎後服用。 注射用磷酸氟達拉濱：靜脈使用。 1、成人：本品應在抗腫瘤治療方麵有經驗的合格的醫生監督下使用強調推薦本品隻能靜脈給藥。 （1）雖沒有靜脈旁給藥引起重度局部不良反應的病例報導，但是必須避免意外的靜脈旁給藥。推薦的劑置是25mg/m2體表麵積的磷酸氟達拉濱，每28天靜脈給藥連續5天，每個小瓶用2ml注射用水配製，使配製的溶液中含有25mg/ml磷酸氪達拉演。將所需劑量（依據患者體表麵積計算）抽入注射器內。 （2）如果是靜脈推注，需再用0.9%生理鹽水10ml稀釋，如果是靜脈輸注，將抽入注射器內的所需劑量用0.9%生理鹽水100ml稀釋靜脈輸注。輸注時間30分鍾。 （3）治療持續的時間取決於治療的效果及患者對藥物的耐受性。對CLL者，磷酸氟達拉濱應一直用到取得最佳治療效果（完全或部分級解通常需6個周期）然後方可停用。 2、腎功能不全：對腎功能不全患者的劑量應作相應的調整。肌酐清除率為30-70mm時劑量應減少達50%，且要嚴密監測血液學改變以評價藥物的毒性。如果肌酐清除率小30ml/min，應禁用本品治療。

季節過敏性或常年性鼻炎:通常先手撳噴霧器6-7次作為啟動，直至看到均勻的噴霧，然後鼻腔給藥，每噴噴出糠酸莫米鬆混懸液100mg，內含糠酸莫米鬆一水合物，相當於糠酸莫米鬆50μg，如果噴霧器停用14日以上，則在以後應用時應重新啟動。在每次用藥前充分振搖容器。1.成人(包括老年患者)和青年:用於預防和治療的常用推薦量為每側鼻孔2噴(每噴為50μg)一日1次(總量為200μg)，症狀被控製後，劑量可減至每側鼻孔1噴(總量100μg)，即能維持療效。如果症狀未被有效控製，可增劑量至每側鼻孔4噴(總量400μg

1、對本品或其所含成份過敏的患者禁用。 2、肌酐清除率小於30ml/min的腎功能不全患者和失代償性溶血性貧血的患者禁用。 3、妊娠及哺乳期婦女禁用。

1.季節過敏性或常年性鼻炎在臨床研究中報道與本品有關的局部不良反應(成人及青少年患者)包括頭疼(8%)，鼻出血如明顯出血、帶血粘液和血斑(8%)，咽炎(4%)，鼻灼熱感(2%)，鼻部刺激感(2%)及鼻潰瘍(1%)，這些不良反應常見於使用皮質激素類鼻噴霧劑時。2.鼻出血一般具有自限性，同時程度較輕，與安慰劑(5%)相比發生率較高，但與陽性對照的皮質激素(15%)相比發生率接近或較低，其他反應均與安慰劑相當。3.在小兒患者中，不良反應如頭疼(3%)，鼻出血(6%)，鼻部刺激感(2%)及流涕(2%)均與安慰劑相當。鼻腔吸入糠酸莫米鬆一水合物很少發生即刻過敏反應，極少有過敏和血管性水腫的報道。罕有味覺及嗅覺幹擾的報道。

孕婦及哺乳期婦女用藥：對於孕婦尚未進行足夠或良好的對照研究。 如同其他鼻腔用糖皮質激素製劑，對於孕婦、乳母或育齡婦女，隻有在用藥後對母體、胎兒或嬰兒的益處超過可能產牛的危害時才可使用本品。對母親在孕期接受糖皮質激素診治的嬰兒需注意觀察是否存在腎上腺功能減退。兒童用藥：臨床對照研究表明鼻腔用糖皮質激素可能導致兒童患者生長速度減慢。在缺乏下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸抑製實驗室證據的情況下，觀察到的此種現象提示，對於兒童患者全身糖皮質激素暴露，與通常所采用的HPA軸功能測試相比，增長速度是更敏感的指示劑。這種與鼻腔用糖皮質激素相關的生長速度減慢的長期影響（包括對成年後身高的影響）還是未知的。停止鼻腔用糖皮質激素治療後對生長的潛在影響還未進行充分的研究。對接受鼻腔用糖皮質激素的兒童患者（包括本品50mg）應進行例行檢測（如身高檢查）。延長治療對生長的潛在影響應與獲得的臨床益處和可替代的非糖皮質激素治療的安全性和有效性相衡量。為減少鼻腔用糖皮質激素給藥（包括本品50mg）的全身影響，應測定每位患者的最低有效量。老年用藥：老年患者：總計203名64歲以上（64到86歲）患者接受本品治療，50m

基於靜脈內使用磷酸氟達拉濱的經驗，最常見的不良反應有骨髓抑製（白細胞減少、血小板減少和貧血）、發熱、寒戰和包括肺炎的感染。其它常見的報告事件包括水腫、不適、疲倦、虛弱、周圍神經病變、視力障礙、食欲不振、惡心、嘔吐、服瀉、胃炎和皮膚皮疹磷酸氟達拉濱治療的患者中出現過嚴重的機會性感染。已經有引起死亡的嚴重不良事件的報導，最常報告的不良事件和與藥物明顯相關的不良反應按人體係統分類列出如下。它們的發生頻率（常見≥1%少見≥0%但<1%）是依據臨床試驗的資料，而沒有考慮與磷酸氟達拉演的因果關係罕見的不良事件（<0.1%）的發現主要來自上市後的經驗。 1、全身：常見報告有發熱、寒戰、感染、不適、虛弱和疲倦等症狀。 2、血液和淋巴係統： （1）在應用磷酸氮達拉濱治療的大多數病例中都有血液學改變（白細胞減少、血小板減少和貧血）的報告.骨髓抑製可以是嚴重和有累積效應的。磷酸氮達拉濱長時間減少T淋巴細胞計數的作用可以導致機會性感染的危險性增加，機會性感染包括由於潛伏病毒的活化，如進行性多灶性腦白質病。在罕見的病倒中，曾經描述過接受磷酸氛達拉濱治療的患者發生過骨髓增生異常綜合症（MDS）。這些患者大部分以前，同時或者隨後接受過烷化劑或者放射治療。磷酸氮達拉濱的單獨治療與MDS發生的風險增高無關。 （2）在接受磷酸達拉濱治療的患者中少見有顯著的自身免疫疾病的臨床表現見【注意事項】。 3、代謝與營養異常：在接受磷酸氪達拉濱治療的患者中有腫溶解綜合症的報告，這一合並症可包括高尿酸血症、高硝酸血症、低鈣血、症代謝性酸中毒、高鉀血症、血尿、尿酸結晶尿症和腎衰、脅腹疼痛和血尿可以是該綜合症的首發症狀。 4、常見有水腫的報告。 5、肝髒和胰腺酶水平的改變少見。 6、神經係統：昏迷和焦慮不安罕見精神混亂少見外周神經病變常見。 7、特殊感覺：磷酸達拉濱治療的患者常見報告視覺障礙。罕見病例出現過視神經炎、視神經病變和失明。 8、呼吸係統：常見肺炎發生與磷酸氮達拉濱治療有關。伴有呼吸困難和咳嗽症狀的對磷酸氟達拉濱肺過敏反應肺沒潤肺炎/肺纖維化）少見。 9、消化係統：胃腸紊亂，如惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉和胃炎常見。有報告用磷酸達拉濱治療的患者發生主要與血小板減少相關的胃腸道出血。 10、心血管係統：在磷酸氟達拉濱治療的病者中罕見有發生心衰和心律失常的病例報導。 11、尿生殖係統：用磷酸氮達拉濱治療的患者罕見有出血性膀胱炎的報告。 12、皮膚及其附鷹器：用磷酸氟達拉濱治療的患者皮膚皮疹常有報導。 13、罕見的病例發生Stevens-Johnson綜合症或毒性表皮壞死溶離（Lycll，s綜合症）。

1、注意神經毒性在急性白血病患者的劑量範圍研究中，發現使用高劑量的磷酸氟達拉濱與重度的神經毒作用相關。包括失明、昏迷和死亡。靜脈內應用約比CLL推薦治療劑量高4倍的磷酸氟達拉濱（96mg/m2/天，5-7天）的患者中，36%出現了重度的中樞神經係統毒性。而在接受CLL推薦劑量範圍治療的患者中，重度的中樞神經係統毒性（昏迷和焦慮不安）罕見或（精神錯亂）少見。應該嚴密觀察患者的神經係統不良反應的體征。還不清楚長期使用磷酸氟達拉濱對中樞神經係統的作用。但是在一些相當長時間治療的研究中（使用時間長達26個周期），患者仍能夠耐受推薦的治療劑量。 2、健康狀況差的患者慎用：對於健康狀況差的患者，使用磷酸氟達拉濱應謹慎，並且在給藥前應認真權衡利弊。這一點尤其適用於那些嚴重骨髓功能障礙（血小板減少、貧血、和或粒細胞減少）、免疫缺陷或有機會性感染病史的患者。 3、肝功能不全慎用：目前還沒有在肝功能不全的患者中應用磷酸氟達拉濱的資料。對於這一類患者，如果認為預期的獲益大於任何潛在的危險，應當謹慎地應用磷酸氟達拉濱。 4、注意骨髓抑製，需要嚴密的血液學監測。用磷酸氟達拉濱治療的病例中有報導嚴重的骨髓抑製，主要是貧血、血小板減少和中性粒細胞減少。在實體瘤患者的Ⅰ期臨床研究中發現，粒細胞數目降到最低計數的中位時間是13天（範圍是第3-25天），血小板是16天（範圍是第2-32天）。大多數患者的治療前基礎造血功能有損傷，可能是疾病本身所致或是以前用骨髓抑製藥物治療的結果。可以看到骨髓抑製的累積效應。雖然化療藥物引起的骨髓抑製往往是可逆的，應用磷酸氟達拉濱時仍需要嚴密的血液學監測。磷酸氟達拉濱是一種可能有明顯毒副作用的有效的抗腫瘤藥物，應嚴密監測用藥患者的血液係統和非血液係統毒性征象。推薦定期監測外周血細胞計數，以了解貧血、粒細胞減少和血小板減少的進展。 5、疾病進展：在CLL患者中常見報導疾病進展和轉化（例如Richter's綜合症）。 6、血液製品的輸注：接受磷酸氟達拉濱治療的患者在輸注未經照射處理的全血後，已經發現與輸血相關的移植物抗宿主病（GVHD）（由輸入的具免疫活性的淋巴細胞對宿主的反應）。有報告這種病的死亡率非常高。因此，正在接受或已經接受磷酸氟達拉濱治療的患者，在需要輸血時應該隻接受照射處理過的血液及血液製品。 7、皮膚癌：有報導，一些患者在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療後，既往的皮膚癌病變出現可逆性的加重或突然加重。 8、腫瘤溶解綜合征：有報導，大量腫瘤負荷的患者在接受磷酸氟達拉濱治療時出現腫瘤溶解綜合征。因為磷酸氟達拉濱可以早在治療的第1周就誘發這一綜合征，所以對這些綜合征的高危患者應采取預防措施。 9、自身免疫現象：有報告，不論有無自身免疫疾病既往史或Coombs實驗的結果，在磷酸氟達拉濱治療期間或治療後，會出現威脅生命，有時甚至猝死的自身免疫現象（如自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、血小板減少性紫癜、天皰瘡、Evan’s綜合征）。大多數經曆過溶血性貧血的患者在再次接受磷酸氟達拉濱治療後出現血液學病症的反複。應該嚴密監測接受磷酸氟達拉濱治療的患者的自身免疫性溶血性貧血的征象（與溶血和Coombs試驗陽性相關聯的血紅蛋白的降低）。一旦發生溶血，建議中斷磷酸氟達拉濱的治療。輸血和應用腎上腺皮質激素製劑是治療自身免疫性溶血性貧血的最常用的方法。 10、腎功能減低： （1）血漿中主要代謝產物2F-ara-A的機體總清除率與肌酐清除率相關，提示腎髒排泄途徑對此化合物消除的重要性。腎功能減低的患者的總暴露量（2F-ara-A的AUC）升高。對於腎功能不全（肌酐清除率低於70ml/min）的患者隻有有限的臨床資料。 （2）因此，如果臨床可疑腎功能不全，或是年齡大於70歲的患者均應該檢測肌酐清除率。如果肌酐清除率在30-70ml/min之間，藥物的劑量應該減半而且要嚴密監測血液學改變以評價藥物毒性，如果肌酐清除率小於30mL/min，應禁用磷酸氟達拉濱治療。 11、避孕：有生育功能的女性或男性在接受治療期間或治療停止後的6個月以內必須采取避孕措施。 12、接種疫苗：在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療後，應該避免接種活疫苗。 13、使用/操作說明： （1）操作和銷毀：本品不應由懷孕的醫務人員操作。應遵守正確的操作和銷毀規程。應根據用於細胞毒藥品的指導原則考慮其操作和銷毀。任何溢出或廢棄物可以通過焚燒銷毀。 （2）對於靜脈內使用製劑的特殊說明：本品應在無菌條件下加入滅菌注射用水配製。用於腸道外注射。當用2ml滅菌注射用水配製時，固體塊應在15秒內完全溶解。每毫升最終溶液將含有25mg磷酸氟達拉濱，25mg甘露醇和調整pH值至7.7的氫氧化鈉。最終產品的pH值範圍為7.2-8.2。配伍禁忌研究中，曾用5％葡萄糖注射液或0.9％生理鹽水100ml或125ml稀釋該產品。配製好的磷酸氟達拉濱必須在配製後8小時以內使用。磷酸氟達拉濱沒有含抗菌防腐劑。必須小心操作以保證配製溶液的無菌。操作和配製磷酸氟達拉濱溶液時應謹慎。推薦使用乳膠手套和防護眼鏡以避免因小瓶破損或其他偶然的溢出而引起的暴露。如果溶液接觸到皮膚或粘膜，應該用水和肥皂徹底清洗該部位。如果接觸到眼睛，應該用大量的水徹底清洗。應避免吸收引起的暴露。 14、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠：動物的胚胎毒性實驗研究提示，治療劑量的磷酸氟達拉濱對人體可能有胚胎毒性和/或致畸的相對風險。大鼠的臨床前研究資料表明，磷酸氟達拉濱和/或其代謝產物可以通過胎鼠-胎盤屏障。已經有一例報告，在妊娠早期使用磷酸氟達拉濱後，導致新生兒骨骼和心髒畸形。 （2）在妊娠期禁用磷酸氟達拉濱：應建議有生育能力的女性避免懷孕，如果懷孕應該馬上通知其治療醫生。 （3）哺乳：尚不清楚磷酸氟達拉濱是否通過人的乳汁分泌。臨床前的動物實驗證實，磷酸氟達拉濱和，或其代謝產物可以由母體的血液進入乳汁。因此，在接受磷酸氟達拉濱治療期間應停止哺乳。 15、兒童用藥：尚未確定磷酸氟達拉濱用於兒童治療的安全性和有效性。 16、老年用藥：磷酸氟達拉濱用於老年人（＞75歲）的數據有限，因此這些患者使用本品應慎重。 17、藥物過量： （1）症狀：高劑量的磷酸氟達拉濱與不可逆的中樞神經係統的毒性有關，表現為遲發的失明、昏迷和死亡。高劑量磷酸氟達拉濱還與骨髓抑製造成的重度血小板減少和粒細胞減少有關。 （2）治療：尚不清楚磷酸氟達拉濱過量的特效拮抗劑，治療主要包括停用藥物和支持治療。

對於涉及鼻粘膜的局部感染，在未經處理時不應使用本品。由於皮質激素具有抑製傷口的作用，因而對於新近接受鼻部手術或受外傷的患者，在傷口愈合前不應使用鼻腔用皮質激素。使用本品治療12個月後未見鼻粘膜萎縮，同時糠酸莫米鬆可使鼻粘膜恢複至正常組織學表現。與任何一種藥物長期使用一樣，對於使用本品達數月或更長時間的患者，應定期檢查鼻粘膜，如果鼻咽部發生局部真菌感染，則應停止本品或需給予適當處理。持續存在鼻咽部刺激可能是停用本品的一項指征。對於活動性或靜止性呼吸道結核感染，未經處理的真菌、細菌、全身性病毒感染或眼單純皰疹的患者慎用本品。長期使用本品後未見下丘腦垂體腎上腺皮質（HPA）軸受到抑製，但對於原先長期使用全身作用皮質激素而換用本品的患者，需仔細注意。這些患者可因停止使用全身用皮質激素而造成腎上腺功能不全，需經數月後下丘腦垂體腎上腺皮質軸功能才得以恢複。如果這些患者出現腎上腺功能不全的症狀和體征時，應恢複使用全身用皮質激素，並給予其它治療和采取適宜措施。在全身用皮質激素換用本品時，某些患者盡管鼻部症狀有所緩解，但可發生全身用藥時皮質激素的停藥症狀如關節（和/或）肌肉痛，乏力及抑鬱，這時需鼓勵患者