【非小細胞肺癌】D-1553片

1 患者經充分知情同意後自願參加本研究並簽署書麵知情同意書，且同意遵守研究方案規定的程序；
2 在簽署知情同意書時年齡≥18歲的男性或女性；
3 經病理學確診的局部晚期或轉移性NSCLC受試者；
4 受試者的腫瘤組織、血液、胸腔積液或其他含有癌細胞或DNA的樣本中證實KRAS G12C突變陽性（2期僅限腫瘤組織），受試者可使用簽署知情同意書前5年內的本地實驗室曆史結果。對於參加2期研究試驗組A和B的受試者，必須能夠提供足夠的腫瘤組織樣本進行PD-L1表達的中心實驗室檢測（受試者既往已有符合研究要求的PD-L1表達的檢測結果，可以用於分組依據，但仍須提交腫瘤組織標本用於中心實驗室進行PD-L1複核）；
5 對受試者的腫瘤類型要求如下： a. 1b期試驗組1：既往未接受過抗PD-(L)1治療，無已知具有治療措施的驅動基因突變或重排（如表皮生長因子受體[EGFR]基因、間變性淋巴瘤激酶[ALK]基因和ROS原癌基因1[ROS1]等）； b. 1b期試驗組2：既往接受過1線或2線係統性治療，無已知具有治療措施的驅動基因突變或重排（如ALK和ROS1），EGFR敏感突變除外。對1線係統性治療不能耐受的患者也可入選； c. 2期試驗組A：既往未接受過係統性治療，無已知具有治療措施的驅動基因突變或重排（如EGFR、ALK和ROS1），腫瘤比例評分（TPS）≥1%； d. 2期試驗組B：既往未接受過係統性治療，無已知具有治療措施的驅動基因突變或重排（如EGFR、ALK和ROS1），TPS<1%； e. 2期試驗組C：既往接受過1線或2線係統性治療，無已知具有治療措施的驅動基因突變或重排（如ALK和ROS1），EGFR敏感突變除外。對1線係統性治療不能耐受的患者也可入選； f. 2期試驗組D：既往接受過1線或2線係統性治療，無已知具有治療措施的驅動基因突變或重排（如EGFR、ALK和ROS1）；
6 根據RECIST v1.1版標準，存在至少1個可通過CT或MRI測量的可測量病灶。對於1b期部分，無可測量病灶但可評估疾病的受試者也可接受；
7 美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分≤1；
8 主要器官功能符合下列要求，且在相關檢查前14天內未輸血或血製品： a. 血小板（PLT）≥100×109/L； b. 血紅蛋白（HGB）≥90 g/L； c. 中性粒細胞計數（NEUT）≥1.5×109/L； d. 肌酐清除率（CrCl）≥60mL/min（采用修正的Cockroft-Gault公式計算），或肌酐（Cr）≤1.5×正常值上限（ULN）； e. 丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）≤2.5×ULN（如果有肝轉移，則可以接受≤5×ULN）； f. 總膽紅素（TBIL）≤1.5×ULN（如果患有Gilbert綜合征，則可以接受≤3×ULN）； g. 凝血酶原時間（PT）和活化部分凝血活酶時間（APTT）≤1.5×ULN。對於接受抗凝治療的受試者，INR<3.0或者在抗凝治療的目標範圍內（如適用）；
9 男性受試者及有生育能力的女性受試者必須同意從簽署ICF時起至最後一次研究藥物給藥後6個月內禁欲或采取有效的避孕措施。具有生育能力的女性是指符合以下條件的任何女性，無論其性取向如何：a）未進行輸卵管結紮術、子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除術等手術進行絕育；或b）沒有達到至少連續12個月自然絕經（即在過去連續12個月中的任何時間曾有月經）；

1 2期受試者：既往曾接受過其他KRASG12C抑製劑治療，例如AMG510、MRTX849、LY3499446和GDC-6036等；
2 在首次研究給藥前14天內或5個半衰期內（以較短者為準）接受過放療（姑息性放療7天內）、化療、靶向治療、免疫治療等抗癌治療，或任何其他試驗性藥物治療；
3 有不穩定或進展性中樞神經係統（CNS）轉移的受試者。有腦轉移史的受試者如果臨床穩定且在入組前無影像學CNS進展的證據（轉移灶必須穩定≥4周），則允許入選。對於曾經接受過皮質類固醇治療的受試者，在進行研究首次給藥之前，必須已停用皮質類固醇至少3周。對於接受抗癲癇治療的受試者，其用藥必須已穩定劑量至少2周。腦部MRI或CT檢查應在最後一次腦部放療後（如果有）至少4周後進行；
4 心血管係統符合任一情況： 1. 紐約心髒病協會（NYHA）心功能分級II級及以上的充血性心力衰竭； 2. 需要藥物治療的嚴重心律失常； 3. 首次給藥前6個月內發生過急性心肌梗死、嚴重或不穩定型心絞痛、冠脈或外周動脈搭橋術； 4. 左心室射血分數（LVEF）＜50%； 5. 經Fridericia公式（QTcF）校正的QT間期延長，三次心電圖（ECG）測量的平均QTc間期大於470 ms，或存在尖端扭轉型室性心動過速的危險因素，如經研究者判斷有臨床意義的低鉀血症、長QT綜合征家族史或家族性心律失常史（如預激綜合征）； 6. 未能有效控製的高血壓（定義為經規範化降壓藥治療後收縮壓≥150 mmHg和/或舒張壓≥100 mmHg）；
5 入組前12個月內患有中風或其他嚴重腦血管疾病；未能良好控製的糖尿病；
6 有使用類固醇治療的非感染性肺炎/間質性肺病病史或當前患有肺炎/間質性肺病或任何活動性全身感染的受試者，包括但不限於嚴重的急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染；
7 有任何濫用藥物的曆史或證據，或存在可能幹擾研究參與或研究結果評估的醫學、心理或社會狀況；
8 患有可能會顯著影響口服藥物的吸收或代謝的胃腸（GI）疾病；
9 尚未從之前的抗癌治療的毒性中恢複（脫發、色素沉著除外），定義為尚未恢複到NCI CTCAE v5.0≤1級（對於周圍神經毒性，≤2級）；
10 研究給藥前4周內進行過大手術；
11 受試者當前正在接受或計劃接受以下治療： a) 已知是窄治療窗的CYP3A4底物的藥物； b) 已知是CYP3A4的強誘導劑或強抑製劑的藥物； c) 已知是P-糖蛋白強抑製劑的藥物； d) 可能導致QTc間期延長或尖端扭轉性室性心動過速藥物（如抗心律失常藥）；
12 妊娠或哺乳期女性；
13 人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體陽性，或乙型肝炎表麵抗原（HBsAg）陽性且乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV DNA）拷貝數大於2500拷貝[cps]/mL或500 IU/mL，或丙型肝炎病毒（HCV）抗體陽性且丙肝病毒核糖核酸（HCV RNA）拷貝數大於研究中心正常值上限；
14 入組前3年內患有其他惡性腫瘤，已治愈的皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、甲狀腺乳頭狀癌或原位癌（例如乳腺癌、宮頸原位癌）除外；
15 首次用藥前臨床控製不佳或需要穿刺引流等局部對症處理的第三間隙積液（包括胸腔積液、腹水和心包積液）者。經穿刺引流和胸膜固定等對症處理後臨床穩定的受試者可以入組；
16 對於1b期試驗組1和2期試驗組A、B的受試者，還應排除： a) 入組前30天內接種過活疫苗或減毒活疫苗（允許接種滅活疫苗）； b) 診斷為免疫缺陷或正在接受長期全身性類固醇治療（劑量超過10 mg/天潑尼鬆當量）或任何其他形式的免疫抑製治療； c) 已知對帕博利珠單抗的任何組分有重度超敏反應（≥3級）； d) 患有活動性自身免疫性疾病，在過去2年內需要全身治療（即使用疾病改善藥物、皮質類固醇或免疫抑製劑）。激素替代療法（例如甲狀腺素、胰島素或者用於腎上腺或垂體機能不全的生理劑量皮質類固醇等）不視為全身性治療，可以使用； e) 入組前6個月內接受過> 30 Gy的肺部放射治療； f) 接受過異體組織/實體器官移植； g) 既往接受過抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥物。或既往接受過針對激動性或抑製性T細胞受體的藥物（例如CTLA-4、OX 40、CD137）治療，且因≥3級irAE而終止治療； h) 在首次研究藥物給藥前2周內接受靜脈抗生素治療的受試者。慢性阻塞性肺炎和慢性尿路感染允許預防性使用抗生素； i) 既往有結核病史，治愈未滿1年；已知存在活動性結核病（TB）。懷疑有活動性TB的受試者，需檢查胸部X線、痰液以及臨床症狀和體征排除。

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1.交通補助：每個探訪150-200元/次； 2.采血補助：每個探訪200元/次