【非小細胞肺癌、肺癌、肺鱗狀細胞癌、肺腺癌、小細胞肺癌、中央型肺癌、周圍型肺癌】注射用BEBT-908

BEBT-908 聯合氟維司群治療組：經標準治療失敗的HR+，HER2-的局部晚期或轉移性絕經後女性和男性乳腺癌患者（可以盲篩）

1 年齡：≥18歲，且≤75歲，性別不限；
2 受試者經過全麵的了解，願意簽署知情同意書（ICF）；
3 經組織學或細胞學確診為晚期實體瘤患者，其中： BEBT-908單藥治療組：標準治療失敗或缺乏有效治療方法的晚期惡性實體腫瘤患者（不限瘤種）；BEBT-908聯合氟維司群治療組：經標準治療失敗的激素受體陽性（HR+），人表皮生長因子受體-2呈陰性（HER2-）的局部晚期或轉移性絕經後女性和男性乳腺癌患者；標準治療失敗的定義：（1）在（新）輔助內分泌治療治療期間或治療後12個月內有證據表明疾病進展的複發且未接受轉移性疾病的治療；（2）在（新）輔助內分泌治療完成12個月之後有證據表明疾病進展的複發，然後轉移性疾病接受 一線內分泌治療期間或之後有證據表明疾病進展；（3）新診斷的晚期乳腺癌僅接受一線內分泌治療期間或之後有證據表明疾病進展;（4）應用芳香化酶抑製劑治療（即，來曲唑、阿那曲唑、依西美坦等）期間或之後出現複發或疾病進展， 芳香化酶抑製劑治療可以不是最後一次的治療方案。患者需滿足前3個條件中的任意1個條件和第4個條件；BEBT-908聯合PD-1單抗治療組，各瘤種需分別至少滿足如下條件：(1) NSCLC：轉移性非小細胞肺癌患者含鉑化療期間或之後疾病進展的轉移性非小細胞肺癌患者。腫瘤有 EGFR或ALK基因突變的患者應接受過針對這些 突變的靶向治療後且疾病進展； (2) SCLC：以鉑類為基礎的化療方案以及至少一種其他療法治療期間或之後疾病進展的轉移性小細胞肺癌(SCLC)患者； (3) HNSCC：含鉑化療期間或之後疾病進展的複發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者； (4) 尿路上皮癌：局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，在含鉑化療期間或之後疾病進展，或在接受含鉑化療的新輔助或輔助治療後12個月內疾病進展； (5) 結直腸癌：氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康作為單一藥物或與 ipilimumab 聯合治療後疾病進展的轉移性結直腸癌患者； (6) 食管癌：經一線或一線以上係統治療後疾病進展的複發的局部晚期或轉移性 食管鱗狀細胞癌患者； (7) 宮頸癌：化療期間或化療後疾病進展的複發或轉移性宮頸癌患者； (8) 肝細胞癌（HCC）：經一線治療期間或治療後疾病進展的肝細胞癌患者； (9) 腎細胞癌：曾接受過抗血管生成治療的晚期腎癌患者；
4 至少有一處RECIST V1.1定義的可測量病灶；既往接受過放療或其他局部治療的腫瘤病灶，僅在完成治療後明確記錄有在治療部位出現疾病進展的情況下視為可測量病灶；
5 ECOG評分0-1分，且在過去的兩周中體能無下降；
6 預計生存期至少為12周；
7 有充足的器官和骨髓功能，定義如下： a. ANC≥1000/mm^3（1.0×10^9/L）； b. 血小板≥75000/mm^3（75×10^9/L）； c. 血紅蛋白≥8g/dL（80g/L）； d. ALT或AST均≤2.5×ULN，肝轉移時ALT或AST均≤5.0×ULN； e. 總膽紅素（TBIL）≤1.5×ULN，肝轉移時≤3.0×ULN； f. 血清肌酐≤1.5×ULN或估計的肌酐清除率≥60mL/min（根據Cockcroft and Gault 公式）；
8 既往抗癌治療或外科手術的所有急性毒性反應緩解至基線嚴重程度或NCICTCAE版本5.0≤1級（脫發或研究者認為對患者無安全風險的其他毒性除外）。

1 具有症狀的、已播散到內髒的、短期內有出現危及生命的並發症風險的晚期患者（內髒危象的患者）、炎性乳腺癌患者不能入選BEBT-908聯合氟維司群組；
2 惡性腫瘤患者伴消化道受侵、活動性消化道潰瘍、腸不全梗阻、消化道活動性出血、穿孔的患者不能入選BEBT-908聯合PD-1單抗治療組；
3 已知或有症狀的活動性 CNS 轉移，表現為出現臨床症狀、腦水腫、脊髓壓迫、 癌性腦膜炎、軟腦膜疾病和/或進展性生長；
4 在首次使用研究藥物前4周內接受過其他任何抗腫瘤治療（包括細胞毒類藥物化療、分子靶向治療、免疫治療或其他生物治療，絲裂黴素或亞硝胺為6周內，小分子靶向藥物距末次給藥至少2周或至少間隔5個半衰期（以時間長者為準），有抗腫瘤適應症的中藥距末次給藥至少2周）；
5 在首次使用研究藥物前2周內接受輸血、重組人血小板生成素、重組人白介素-11、促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子等治療；
6 進入研究前4周內進行過需要全身麻醉的大手術或沒有從其他臨床試驗中退出者；入組前 2 周內，進行過需要局部麻醉/硬膜外麻醉的手術、且患者尚未恢複 （除外組織活檢）；
7 接受過PI3K抑製劑或HDAC抑製劑聯合PD-1單抗治療的患者不能入選聯合PD-1單抗治療組；接受過PI3K抑製劑或HDAC抑製劑聯合氟維司群治療的患 者不能入選聯合氟維司群治療組；
8 已知對BEBT-908、氟維司群、PD-1單抗的任何成分有過敏史或疑似過敏症狀；
9 在進入研究之前的7天內患者接受過以下治療：已知是CYP 3A4強抑製劑或 誘導劑的藥物；已知可以顯著延長QT間期的或扭轉性室速的藥物 （抗心律失常藥如奎尼丁、異丙吡胺，普魯卡因胺，索他洛爾等）；
10 既往曾在免疫治療中出現≥3級的免疫相關不良事件不能入選聯合PD-1單抗組；
11 患有活動性、或曾患過且有可能複發的自身免疫性疾病的患者（如係統性紅斑狼瘡，類風濕性關節炎，血管炎等）不能入選BEBT-908聯合PD-1單抗組，以下患者允許入組：I 型糖尿病、可接受替代治療的自身免疫甲狀腺炎的患者；
12 首次給藥前14天內接受過全身使用的皮質類固醇（強的鬆＞10mg/天或等價劑量的同類藥物）或其他免疫抑製劑治療的患者；除外以下情況：使用局部、眼部、關節腔內、鼻內和吸入型皮質類固醇治療，短期使用皮質類固醇進行預防治療，如使用造影劑；
13 目前患有或既往存在任何嚴重程度和/或肺功能嚴重受損的間質性肺病病史；
14 有未控製的活動性感染者；
15 在靜息狀態下，3 次心電圖（ECG）檢查得出的平均校正QT間期（QTc）>450 msec（男性）或＞470msec（女性）（僅在第一次 ECG 提示 QTc>450 msec（男 性）或＞470msec（女性）時需要複測並取 3 次平均校正值）；長 QT 綜合征病 史或已證實有長QT綜合征家族史；有臨床意義的室性心律失常病史，或當前正在使用抗心律失常藥或體內植入了用於治療室性心律失常的除顫裝置；
16 無法控製的電解質紊亂，可能會影響延長QTc藥物的作用（如低鈣血症 <1.0mmol/L、低鉀血症<正常值下限、低鎂血症<0.5mmol/L），但允許進行幹預治療後進行複測；
17 既往合並嚴重/不穩定型心絞痛、NCI CTCAE 版本5.0≥2 級的持續心律失常、 任何級別的房顫、冠狀/周邊動脈搭橋術、症狀性充血性心力衰竭、美國紐約心髒病協會（NYHA）心功能分級≥III 級，6個月內發生過心肌梗死或腦血管意外（包括一過性腦缺血發作或症狀性肺栓塞）；
18 臨床常規建立靜脈通道部位發生2級靜脈炎或者2級以上的血管炎；
19 有臨床意義的以下活動性感染，包括乙肝（HBV）、丙肝（HCV）。活動性乙型肝炎定義為：乙肝表麵抗原（HBsAg）或乙肝 e 抗原（HBeAg）陽性，且 HBV-DNA≥2000IU/ml（相當於 10^4 拷貝/ml）。乙肝DNA定量≥2000IU/ml 的患者允許篩選前使用抗病毒藥物進行治療，待病毒拷貝降低到2000IU/ml 以下方可入組，但在試驗期間患者需持續接受抗乙肝病毒治療）；活動性丙型肝炎定義為 HCV RNA 高於檢測上限；
20 有免疫缺陷病史，包括人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢測陽性，或患有其他獲得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；
21 其他嚴重急性或慢性醫學或精神病症或實驗室檢查異常，可能增加參與研究 的風險或增加研究藥物給藥相關的風險，或幹擾研究結果，以及研究者認為患者不適合參與本研究的其他情況；
22 有血糖控製不佳的糖尿病（經降糖治療後隨機血糖≥11.1mmol/L，或 HbA1c≥ 8.5%）；
23 懷孕或哺乳期的女性患者或無法保證在研究期間和最後一次接受BEBT-908治療後至少6個月內采用避孕措施的患者；
24 有近期或主動自殺意念或行為。

中國醫學科學院腫瘤醫院,天津市腫瘤醫院,中南大學湘雅二醫院,中南大學湘雅醫院,浙江大學醫學院附屬第一醫院,浙江省腫瘤醫院,吉林大學第一醫院,青島大學附屬醫院,臨沂市腫瘤醫院,吉林省腫瘤醫院,中國人民解放軍總醫院第五醫中心,中國人民解放軍總醫院,湖南省腫瘤醫院,中山大學孫逸仙紀念醫院

1.交通補助：每個探訪150-200元/次； 2.采血補助：每個探訪200元/次