【腎癌】呋喹替尼膠囊

經組織學或細胞學確診的含透明細胞成分的腎細胞癌包括以透明細胞成分為主的晚期腎細胞癌既往接受過針對晚期/轉移性疾病的一線VEGFR-TKI治療(包括但不限於舒尼替尼、培帕尼、索拉非尼等)後PD或不可耐受的3級及以上嚴重不良反應的腎細胞癌患者

1 對本研究已充分了解並自願簽署ICF，願意並能夠遵從研究流程
2 簽署ICF之日，年齡18～75歲（含）
3 經組織學或細胞學確診的含透明細胞成分的腎細胞癌，包括以透明細胞成分為主的晚期腎細胞癌
4 根據美國癌症聯合委員會（AJCC）第8版腎癌TNM分期係統和腎癌臨床分期，局部晚期/轉移性的腎細胞癌患者（即新確診的IV期腎細胞癌患者或複發的腎細胞癌患者）
5 既往接受過針對晚期/轉移性疾病的一線VEGFR-TKI治療（包括但不限於舒尼替尼、培唑帕尼、索拉非尼等）後PD或不可耐受的3級及以上嚴重不良反應的腎細胞癌患者，允許入組既往接受過細胞因子治療；以及既往輔助或新輔助接受VEGFR-TKI治療後6個月內進展的患者
6 參加第一部分研究的患者需同意提供組織標本用於檢測PD-L1表達水平，如果確實沒有組織標本，需與申辦者討論同意後方可入組
7 根據RECIST 1.1，有至少1個可測量病灶（既往未接受過放療）。如果位於既往接受過局部治療（放療、消融和介入治療等）的病灶需明確證明出現符合RECIST 1.1標準的進展，則該病灶方可作為可測量病灶
8 ECOG PS為0或1分（評分標準見12.3節）
9 卡氏評分（KPS） ≥ 70（評分標準見12.3節）
10 預期生存期≥12周
11 隨機化前7天內骨髓、肝腎器官功能及凝血功能實驗室檢查符合以下要求（實驗室檢查前7天內未輸血、血液製品、未使用粒細胞集落刺激因子或其它造血刺激因子糾正）： 1) 中性粒細胞絕對計數（ANC）≥1.5×109/L且血小板≥100×109/L且血紅蛋白≥90 g/L； 2) 血清總膽紅素（TBIL）≤1.5倍的正常值參考範圍上限（× ULN）； 3) 無肝轉移時，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和/或天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）≤1.5 × ULN；有肝轉移時ALT和/或AST ≤3 × ULN； 4) 血清白蛋白≥28 g/L； 5) 血清肌酐≤1.5 × ULN或肌酐清除率≥50 mL/min（按照Cockcroft-Gault 公式計算）； 6) 尿常規檢查示尿蛋白＜2+；如果尿蛋白≥2+，24小時尿蛋白定量應＜1 g； 7) 國際標準化比值（INR）≤1.5且部分活化凝血酶原時間（APTT）≤1.5 × ULN（預防性使用抗凝藥物的除外）
12 有生育能力的女性必須在隨機化前7天內，血妊娠試驗結果為陰性。有生育能力的男性或女性患者自願在研究期間和末次研究用藥6個月內使用有效的避孕方法，例如雙重屏障式避孕方法、避孕套、口服或注射避孕藥物、宮內節育器、禁欲等。所有女性患者將被認為具有生育能力，除非該女性患者已自然絕經、已行人工絕經或絕育術（子宮切除、雙側附件切除）

1 既往接受過靶向免疫調節性受體或相關通路靶點的治療（包括但不限於PD-1、CTLA-4、IDO、PD-L1、LAG-3、TIGIT、IL-2R和GITR等）
2 首次用藥前2周內接受過已獲批的係統抗腫瘤治療，包括但不限於：靶向治療（小分子靶向治療洗脫期為2周或5個半衰期，以短的為準）、中藥治療（說明書有明確抗腫瘤適應症的中藥治療，隨機前經過1周洗脫期即可）、細胞因子治療等
3 正在參與另一項幹預性臨床研究，參與觀察性（非幹預性）臨 床研究或處於幹預性研究的安全性/生存期隨訪階段除外；或在 研究藥物首次給藥之前 4 周之內接受過任何研究性藥物（注： 研究性藥物指尚未在中國獲批上市的藥物）；
4 首次用藥前60天之內接受過重大的外科手術（開顱、開胸或開腹手術或其它由研究者定義）
5 首次用藥前4周內接受過任何手術或有創治療（造瘺術需瘺口形成穩定4周，穿刺活檢、靜脈置管除外）；或者未愈合的傷口、潰瘍、骨折，或預計在本研究進行期間有重大手術（注：以姑息治療為目的，對於孤立病灶的局部治療是可以接受的）
6 首次用藥前1周之內接受過放射治療；隨機化前4周內接受過根治性放療（包括超過25%骨髓放療）
7 首次用藥前60天內進行近距離放療（如植入放射粒子）
8 首次用藥前存在既往抗腫瘤治療引起的未恢複至美國癌症協會不良事件通用術語（NCI CTCAE）v5.0中0級或1級或入組標準規定的水平的毒性（除外脫發和鉑類化療藥引起的≤CTCAE 2級外周神經毒性）
9 對於呋喹替尼或阿昔替尼有嚴重超敏反應史，或對於依維莫司或其他雷帕黴素類似物（西羅莫司、坦羅莫司）或對其輔料過敏，或對其他單克隆抗體產生過嚴重過敏反應，或對任何信迪利單抗製劑成分過敏
10 在隨機化前4周之內使用過免疫抑製藥物，不包括： 1)鼻內吸入性局部類固醇治療或局部類固醇注射（如關節腔內注射）； 2)未超過10 mg/天潑尼鬆或其等效生理劑量的全身皮質類固醇治療； 3)糖皮質激素作為過敏反應的預防用藥［如計算機斷層掃描（CT）前用藥］
11 需要長期係統性激素或任何其它免疫抑製的藥物治療，不包括吸入激素治療
12 患有活動性自身免疫性疾病或炎性疾病［包括炎症性腸病（例如結腸炎或克羅恩病）、憩室炎（憩室病除外）、乳糜瀉、係統性紅斑狼瘡、Sarcoidosis綜合征或Wegener綜合征（肉芽腫伴多血管炎、Graves氏病、類風濕性關節炎、垂體炎、葡萄膜炎等），且既往2年內需要全身性治療（即使用疾病緩解性藥物、糖皮質激素或免疫抑製藥物）］；在近2年之內不需係統治療的白癜風、銀屑病、幹燥綜合征、脫發和Graves氏病、或已痊愈的兒童哮喘/特異反應性、或僅需要激素替代治療且疾病穩定的甲狀腺功能減退/腎上腺或垂體功能不全，以及僅需要胰島素替代治療且疾病穩定的1型糖尿病患者可以入組
13 在入組前 5 年內罹患其他惡性腫瘤者，除外：經充分治療的宮頸原位癌/皮膚基底細胞癌/皮膚鱗狀細胞癌/乳腺原位導管癌/低級別前列腺癌（格裏森評分≤6 且無 PSA複發證據），且僅需監測，並無治療幹預計劃（如手術、放療等）；
14 已知有中樞神經係統（CNS）轉移和/或脊髓壓迫和/或癌性腦膜炎，有軟腦脊膜癌病史
15 有需要激素治療的（非傳染性）肺炎史，或既往和目前有間質性肺病、塵肺、藥物相關肺炎、肺纖維化史等造成了肺功能嚴重受損的肺部疾病，或目前有活動性肺部感染
16 首次用藥前2周內或小於5個半衰期（以更長的時間段為準）或預計（研究期間）需接受細胞色素P450酶（CYP）3A4/5強誘導劑（貫葉連翹為3周）、CYP3A4/5強抑製劑（僅限阿昔替尼和依維莫司給藥組）
17 在隨機化前4周之內或計劃在研究期間接種任何活疫苗或減毒活疫苗
18 已知有臨床意義的肝病病史，包括病毒性肝炎活動感染者［乙型肝炎病毒表麵抗原（HBsAg）和或乙型肝炎病毒核心抗體（HbcAb）陽性時，乙肝病毒（HBV）DNA>10000 拷貝/mL 或者>2000 IU/mL；丙肝病毒（HCV）抗體陽性且HCV RNA陽性］，或其它活動性肝炎、有臨床意義的中重度肝硬化
19 患者目前存在胃及十二指腸活動性潰瘍、潰瘍性結腸炎等消化道疾病或未切除的腫瘤存在活動出血，或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他狀況；或既往存在胃腸穿孔或胃腸道瘺，經手術治療後未痊愈者
20 在篩選期間、隨機化前患者有活動性感染或發生原因不明的發熱（體溫 >38.5oC），但僅需接受預防性口服抗生素治療即可控製的患者可入組（如預防泌尿道感染或慢性阻塞性肺疾病）
21 人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者（HIV 1/2抗體陽性）
22 有顯著臨床意義的心血管疾病，包括但不限於隨機化前6個月內急性心肌梗死、嚴重/不穩定心絞痛或者冠脈搭橋術；充血性心力衰竭紐約心髒協會（NYHA）分級≥2級；LVEF<50%
23 即使給予規範治療仍然未受控製的高血壓（收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg）
24 患者目前有任何影響藥物吸收的疾病或狀態，或患者不能口服給藥
25 首次用藥前2個月內具出血傾向證據或病史的患者（如黑便、嘔血、咯血、鮮血便等），無論嚴重程度如何
26 首次用藥前6個月內有動脈血栓或深靜脈血栓史；或者12個月內發生過卒中事件和/或短暫性腦缺血發作；因植入式靜脈輸液泵或導管源性血栓形成者，或淺表靜脈血栓形成者，經常規抗凝治療後血栓穩定者除外
27 篩選時發現腫瘤侵犯大血管結構，例如肺動脈、上腔靜脈或下腔靜脈等，經研究者判斷存在較大出血風險；或存在既往已知的動脈瘤病史；
28 可能會導致其它急性或慢性疾病或實驗室檢測值異常：增加研究參與或研究藥物給藥的相關風險，或者幹擾研究結果的解讀，而且根據研究者的判斷將患者列為不符合參加本研究的資格
29 已知原發性免疫缺陷病史
30 已知活動性肺結核，正在接受抗結核治療或者隨機化前1年內接受過抗結核治療
31 已知異體器官移植史和異體造血幹細胞移植史
32 伴有未控製的需要反複引流的第三間隙積液，如胸水、腹水、心包積液等（不需要引流積液或停止引流3天積液無明顯增加的患者可以入組）
33 妊娠（隨機化前妊娠檢測陽性）或哺乳期的女性患者

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1.交通補助：每個探訪150-200元/次； 2.采血補助：每個探訪200元/次