【腸道腫瘤、膽道腫瘤、鼻部腫瘤】注射用DN1508052-01

組織學或細胞學確診，經係統性標準治療失敗或無法耐受標準治療或目前尚無有效標準治療的晚期/轉移性實體瘤受試者； && 組織學或細胞學確診，經係統性標準治療失敗或無法耐受標準治療或目前尚無有效標準治療的晚期/轉移性實體瘤受試者；

1 年齡≥18周歲，性別不限；
2 Part1：組織學或細胞學確診，經係統性標準治療失敗或無法耐受標準治療或目前尚無有效標準治療的晚期/轉移性實體瘤受試者；
3 Part2：組織學或細胞學確診，局部晚期不適宜根治性治療或晚期實體瘤受試者，至少經一線標準治療失敗（注：輔助治療的患者治療結束後小於6個月出現疾病進展，可認為是經一線治療）。各隊列具體要求如下: 隊列1：頭頸鱗癌（非鼻咽癌）：至少經過一線或以上含鉑類化療（手術或根治性放療後輔助化療、原發灶同步放化療）後進展/複發。要求既往使用過PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑。 隊列2：鼻咽癌：至少經過一線或以上含鉑化療（例如含鉑放化療或含鉑放化療聯合輔助化療）後進展/複發。對既往是否使用過PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑無限製。 隊列3：胃或胃食管結合部腺癌：至少經過一線或以上標準治療後進展/複發排除已知HER2 陽性胃癌（HER2 IHC3+；或者FISH+）。要求既往使用過PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑。 隊列4：尿路上皮癌：至少經過一線或以上標準治療後進展/複發。對既往是否使用過PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑無限製。 隊列5：非小細胞肺癌：不含小細胞成分，無驅動基因的受試者；至少經過一線或以上標準治療後進展/複發。要求既往使用過PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑。 隊列6：小細胞肺癌：至少經過一線或以上標準治療後進展/複發。對既往是否使用過PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑無限製。
4 隊列7：食管癌：至少經過一線或以上標準治療後進展/複發，要求既往使用過PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑。神經內分泌瘤：包括G1、G2和G3 NET和神經內分泌癌。至少經過一線或以上標準治療（包括生長抑素類似物、血管生成抑製劑、mTOR抑製劑或化療等）後疾病進展/複發；允許使用生長抑素類似物（SSA）控製功能性腫瘤分泌激素的症狀，其劑量必須在入組前已穩定2個月，並預計在治療期間保持穩定。要求既往未使用過PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑。軟組織肉瘤：至少經過一線或以上標準治療後進展/複發。未分化多形性肉瘤，腺泡軟組織肉瘤兩個亞型要求既往使用過PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑，其他亞型要求既往未使用過PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑。惡性胸膜間皮瘤：至少經過一線或以上標準治療後進展/複發。要求既往使用過PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑。宮頸癌：至少經過一線或以上標準治療後進展/複發。要求既往未使用過PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑。三陰乳腺癌：至少經過二線或以上標準治療後進展/複發。要求既往未使用過PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑。
5 東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分0-1分
6 預計生存期≥3個月
7 需至少有一個可測量病灶（符合RECIST v1.1定義）
8 基線期時器官功能良好，實驗室檢查指標達到以下標準（要求14天內未接受過輸血或造血刺激因子治療）： 中性粒細胞絕對值（ANC）≥1.5×109/L； 血小板（PLT）≥75×109/L； 血紅蛋白（Hb）≥90 g/L； 肝功能（篩選檢查前7天內無保肝治療史）：血清總膽紅素（TBIL）≤1.5×ULN，或總膽紅素（TBIL）＞1.5×ULN且直接膽紅素（DBIL）≤1×ULN；對於Gilbert綜合征受試者，TBIL≤3×ULN； 如果受試者無肝轉移，ALT、AST≤2.5×ULN；如果受試者有肝轉移，ALT、AST≤5×ULN； 如果受試者未接受抗凝治療，國際標準化比值（INR）≤1.5；如果受試者接受了抗凝治療，則INR<3；活化部分凝血活酶時間（aPTT）≤1.5×ULN； 血清肌酐≤1.5 mg/dL；若肌酐＞1.5×ULN，以Cockcroft-Gault公式法計算得肌酐清除率≥50 mL/min，或測得24小時尿肌酐清除率≥50 mL/min，則患者仍然可以入選。
9 有生育能力的女性受試者在入組前的血妊娠測試結果必須為陰性，並同意從研究開始至末次給予試驗藥物結束後6個月內采取充分的避孕措施。無生育能力的女性受試者定義為自然閉經至少連續持續12個月、並具有相應的臨床特征（如年齡、血管舒縮症狀史）；或者進行過雙側卵巢切除術、子宮切除術；或者在篩選期前6周以上進行了雙側輸卵管結紮術；
10 男性受試者必須同意從研究開始至末次給予試驗藥物結束後6個月內采取充分的避孕措施（例如雙重屏障式避孕方法、避孕套或女性伴侶使用宮內節育器、禁欲等）；
11 研究開始前，受試者必須提供書麵的知情同意。

1 首次給藥前2年內合並其他惡性腫瘤，除外已治愈的皮膚鱗癌、基底細胞癌、非肌層浸潤性膀胱癌、局限性低危前列腺癌（定義為階段≤T2a、格裏森評分≤6分和前列腺癌診斷時PSA≤10ng/mL（如測量）的患者接受過根治性治療且無前列腺特異性抗原（PSA）生化複發者可參與本研究）、原位宮頸/乳腺癌；
2 有症狀的腦轉移或開始給藥前腦轉移經治療後穩定時間少於4周（即篩選時發現因腦轉移導致的新的神經功能缺損、中樞神經係統影像學檢查發現新的病灶、並且需要糖皮質激素/類固醇進行治療）的患者，或者存在脊髓壓迫或癌性腦膜炎；
3 篩選期時研究者判斷有不能控製的、活動性感染疾病，包括但不限於以下情況： 有活動性結核病史者； ？有先天或後天免疫功能缺陷，如HIV感染者或AIDS病史者感染者； ？同時感染HBV和HCV； ？HBsAg陽性受試者，需要檢測HBV DNA，活動性乙型肝炎患者如果HBV DNA定量<500 IU/mL，且在給藥前接受抗病毒治療（不允許接受幹擾素治療）達到14天，願意在研究期間繼續接受抗病毒治療的受試者可以入組；HCV RNA陽性患者（HCV RNA定量> 103 copies/mL或者研究中心檢測正常值）願意繼續按當地標準治療指南接受抗病毒治療且肝功能符合入組要求的可以入組；有 HCV 感染病史但 HCV RNA的 PCR 結果為陰性的患者可以入組； 首次研究用藥前28天內接受過係統性抗感染治療（靜脈或口服廣譜抗生素持續治療1周以上）；
4 患有活動性、或曾患過且有複發可能的自身免疫性疾病的患者（如係統性紅斑狼瘡，類風濕性關節炎，血管炎等），除外臨床穩定的自身免疫甲狀腺病；
5 接受同種異體移植（包括異種心髒瓣膜移植）的受試者；
6 任何重度的眼科異常，包括但不限於： 2級或更嚴重的幹眼症； 虹膜炎。
7 既往有明確的影響腦部功能活動的神經障礙疾病史，包括癲癇或癡呆；
8 開始給藥前6個月內出現過血栓形成或栓塞事件，如腦血管意外、經研究者判斷控製不穩定的深靜脈血栓、肺栓塞等，或者正在接受溶栓或抗凝治療如華法林、肝素或其類似藥物的患者，或者接受非甾體抗炎藥（NSAID）長期治療；允許針對開放的靜脈輸液係統進行預防性抗凝治療，隻要在開始研究治療之前7天內滿足入組要求的凝血條件即可
9 開始給藥前3個月內出現過有顯著臨床意義的出血症狀或具有明確的出血傾向，如胃食管靜脈曲張、消化道出血、出血性胃潰瘍等；給藥前2個月內出現過有臨床意義的咯血；研究者認為可能發生內髒出血者；
10 既往或目前有間質性肺病（不需要激素治療的放射性肺炎可以入組）或非感染性肺炎的病史；
11 有嚴重的心腦血管疾病史，包括但不限於： 有嚴重的心髒節律或傳導異常，如需要臨床幹預的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室傳導阻滯等； Fridericia法校正基線QT間期（QTcF）>480 ms或有QT間期延長綜合征； 首次給藥前6個月內發生急性冠脈綜合征、充血性心力衰竭、主動脈夾層、腦卒中或其他3級及以上心腦血管事件； 美國紐約心髒病協會（NYHA）心功能分級≥II級的充血性心力衰竭； 左室射血分數（LVEF）<50%； 臨床無法控製的高血壓（收縮壓≥160mmHg和（或）舒張壓≥100mmHg）。
12 開始給藥前4周內接受過局部治療（包括但不限於TACE、放療、射頻消融、微波），係統性靶向治療、免疫治療、化療以及非姑息性放療（允許為緩解骨痛進行的姑息性放療，但必須在給藥前至少2周完成）；開始給藥前2周內使用過免疫調節劑或者抑製劑，如白介素2、幹擾素及胸腺素、抗 TNF-α藥物等；給藥前2周內使用過NMPA批準的中藥抗腫瘤治療；開始給藥前4周內接受活疫苗（包括減毒活疫苗）和/或計劃入組後接受活疫苗者；開始給藥前4周內接受過其他臨床試驗藥物；
13 既往抗腫瘤治療的不良反應尚未恢複到CTCAE 5.0等級評價≤1級（除外a. 脫發；b. 色素沉著；c. 放療引起的2級遠期毒性 ，經研究者判斷不能恢複；d. 鉑類引起的2級神經毒性；e. 血紅蛋白在為≥90 g/L且＜100 g/L等研究者判斷無安全風險的毒性）；
14 既往PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑治療過程中或停藥後出現與PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑相關的≥3級免疫相關不良事件（替代治療能控製的3級免疫相關內分泌不良事件和3級免疫相關皮膚毒性除外）、≥2級免疫相關肺炎、≥2級免疫相關中樞神經係統毒性、≥1級免疫相關心肌炎；PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑開始治療後出現快速進展的受試者；距上次PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑治療進展後至首次用藥前不足2個月；備注：快速進展定義為符合以下至少一個標準：①至治療失敗時間（TTF，從首次接受PD-1/PD-L1治療至任何原因導致的結束治療，包括疾病進展、毒性或死亡等）≤2個月；②首次影像學評估時，靶病灶直徑之和相對基線增加≥50%；③免疫治療後腫瘤生長速度（TGR）超過之前速度2倍以上；
15 首次試驗藥物給藥前2周內接受強效CYP3A4誘導劑或抑製劑的受試者；
16 首次使用試驗藥物前14天內接受過全身使用的糖皮質激素（強的鬆>10 mg/天或等價劑量的同類藥物）或其他免疫抑製劑治療，除外以下情況：使用局部、眼部、關節腔內、鼻內和吸入型糖皮質激素治療；短期使用糖皮質激素進行預防治療（例如預防造影劑過敏）；
17 有嚴重過敏史（≥3級，如顯著性蕁麻疹，血管性水腫，嚴重過敏反應等）；
18 之前曾接受過TLR8免疫調節劑的抗腫瘤治療（例如Motolimod、GS9688、IMO4200、E-6742、E-6887等）；
19 在首次使用試驗藥物前4周內接受過主要髒器外科手術（不包括穿刺活檢），或需要在試驗期間接受擇期手術；
20 妊娠期或哺乳期婦女；
21 研究者認為受試者存在其他嚴重的係統性疾病史、或其他原因而不適合參加本臨床研究。

北京大學腫瘤醫院,山東省腫瘤醫院,蚌埠醫學院第一附屬醫院,北京積水潭醫院,四川大學華西醫院,四川省腫瘤醫院,吉林大學第一醫院,湖南省腫瘤醫院,廣東藥科大學附屬第一醫院,浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院,河南科技大學第一附屬醫院,南京市第一醫院,廣西醫科大學附屬腫瘤醫院,上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院,華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院,徐州市中心醫院,河南省腫瘤醫院,鄭州大學第一附屬醫院,天津市腫瘤醫院,廈門大學附屬第一醫院,中山大學附屬第五醫院

1.交通補助：每個探訪150-200元/次； 2.采血補助：每個探訪200元/次