依非韋倫片

依非韋倫片

替吉奧膠囊

本品主要成份為依非韋倫。

本品為複方製劑，主要成份為替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀。

浙江華海藥業股份有限公司

山東新時代藥業有限公司

國藥準字H20143153

國藥準字H20080803

本品用於與其他抗病毒藥物聯合治療HIV-1感染的成人、青少年及兒童。

不能切除的局部晚期或轉移性胃癌。

1、成人：本品與蛋白酶抑製劑和/或核苷類反轉錄酶抑製劑（NRTIs）合用的推薦劑量為口服600mg，每天1次。本品可與食物同服或另服。為改善對神經係統不良反應的耐受性，在治療開始的二至四周以及持續出現這些症狀的患者中，建議臨睡前服藥（見【不良反應】）。 2、抗反轉錄病毒藥聯合治療：本品必須與其他抗反轉錄病毒藥聯合使用。 3、青少年和兒童（17歲及以下）：本品與蛋白酶抑製劑和/或核苷類反轉錄酶抑製劑（NRTIs）合用的推薦劑量如下。本品僅可用於確信能吞咽片劑的兒童。本品推薦空腹、睡前服用。尚未進行本品用於3歲以下兒童或體重低於13kg兒童的研究。 （1）13-15kg兒童，每日一次每次200mg。 （2）15-20kg兒童，每日一次每次250mg。 （3）20-25kg兒童，每日一次每次300mg。 （4）25-32.5kg兒童，每日一次每次350mg。 （5）32.5-40kg兒童，每日一次每次400mg。 （6）≥40kg兒童，每日一次每次600mg。

替吉奧膠囊聯合順鉑用於治療不能切除的局部晚期或轉移性胃癌患者： 一般情況下，根據體表麵積按照下表決定成人的首次劑量。用法為每日2次、早晚餐後口服，連續給藥28天，休息14天，為一個治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。 體表麵積（m2) 首次劑量（按替加氟計） ＜1.25 每次40mg 1.25-＜1.5 每次50mg 1.5 每次60mg 可根據患者情況增減給藥量。每次給藥量按40mg、50mg、60mg、75mg四個劑量等級順序遞增或遞減。若未見本藥所導致的實驗室檢查（血常規、肝腎功能）異常和胃腸道症狀等安全性問題，且醫師判斷有必要增量時，則可按照上述順序增加一個劑量等級，上限為75mg/次。如需減量，則按照劑量等級遞減，卜限為40mg/次。連續口服21天、休息14天，給藥第8天靜脈滴注順鉑60mg/m2，為一個治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。 用法用量的注意事項： 可根據患者情況，參照下述標準增減給藥量，每個周期內增量不得超過一個劑量

1、本品禁用於臨床上對本產品任何成份明顯過敏的患者。 2、本品不應與特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、咪達唑侖、三唑侖、匹莫齊特、苄普地爾或麥角衍生物合用。因為依非韋倫與這些藥物競爭CYP3A4，可能抑製這些藥物的代謝，並可能導致嚴重的和/或危及生命的不良事件（如心律失常、持續的鎮靜作用或呼吸抑）。 3、本品不應與伏立康唑標準劑量合用。因為依非韋倫可以顯著地降低伏立康唑的血漿濃度，同時伏立康唑也使依非韋倫的血漿濃度顯著升高。（見【藥物相互作用】）。兩者合用時的劑量調整（見【藥物相互作用】）。

1. 國外臨床試驗： 聯合治療 在日本進行的以晚期胃癌患者為對象、比較替吉奧腔囊單藥（連續28天口服替吉奧膠囊40-60mg/次，每日2次，休息14天）和替吉奧膠囊聯合順鉑（連續21天口服替吉奧膠囊40-60mg/次，每日2次，第8天時給予60mg/m2順鉑）治療的多中心Ⅲ期隨機對照試驗，298例可評估不良反應的患者的主要不良反應如下表所示。 非小細胞肺癌聯合化療（連續21天口服替吉奧膠囊，第8天時給予60mg/m2順鉑）的晚Ⅱ期臨床試驗發現，可評價不良反應的55例患者均發生不良反應，其主要不良反應如下表所示。 （#）4：按美國癌症研究所常見毒性判定標準分級。 單藥治療 在可評估不良反應的578例患者中（不包括下述既往接受過治療的乳腺癌，胰腺癌和膽管癌患者），不良反應發生率為87.2%（504例）。與其它類型腫瘤相比，既住接受過紫杉醇治療的不能手術或複發的乳腺癌、乳腺癌和膽管癌患者的不良反應發生率較高，分別為96.4%、98.3%和94.9%。胰腺癌患者不良反應發生率較高，食欲減退、惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道反應尤為明顯。單藥使

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠或可能妊娠的婦女禁用替吉奧膠囊。[妊娠婦女服用UFT後曾發生新生兒畸形。另外，動物試驗也曾發現致畸作用(妊娠大鼠和家兔連續口服替吉奧膠囊(相當於加氟7mg/kg和1.5mg/kg)發現胎兒內髒異常、骨骼異常和骨化延遲)]。 哺乳期婦女服用替吉奧膠囊時應停止哺乳［尚無臨床資料,但動物(大鼠)試驗發現替吉奧膠囊可經乳汁排泄]。（詳見說明書）兒童用藥：低體重出生兒、新生兒、嬰兒、幼兒和兒童使用替吉奧膠囊的安全性尚未得到驗證［尚無臨床資料。如兒童必須使用替吉奧膠囊，須考慮其對性腺的影響，特別注意不良反應的發生]。老年用藥：由於老年人的生理功能下降，須慎重使用本藥。

1、臨床研究中依非韋倫通常有良好的耐受性。依非韋倫已在超過9000名患者中得到驗證。在與蛋白酶抑製劑和/或核苷類反轉錄酶抑製劑聯合用藥的臨床對照研究中，1008名患者每天服用600mg本品，發生率高於5%且與治療有關的中重度最常見不良事件是皮疹（11.6%）、頭暈（8.5%）、惡心（8.0%）、頭痛（5.7%）和乏力（5.5%）。對照組中惡心的發生率更高。與本品有關的最值得注意的不良事件為皮疹、神經係統症狀和精神症狀。本品與食物同時服用會增加依非韋倫的暴露，並且會增加不良反應的發生(見【注意事項】)。 2、臨床研究中其他一些較少發生的與治療相關的不良事件包括：過敏反應、協調異常、共濟失調、精神混亂、昏迷、眩暈、嘔吐、腹瀉、肝炎、注意力不集中、失眠、焦慮、異夢、困倦、抑鬱、思維異常、興奮、健忘、精神錯亂、情緒不穩定、欣快、幻覺和精神症狀。 3、一些上市後監測報道的不良事件包括：神經衰弱、妄想症、小腦協調及平衡能力障礙、驚厥、瘙癢、腹痛、視力模糊、臉紅、男子乳房發育、肝功能衰竭、光敏性皮炎、胰腺炎和在頸後、乳房、腹部和腹膜後腔等處的身體脂肪再分布或堆積、耳鳴和顫動。 4、有幾例肝功能衰竭的上市後報告，其中包括無既往肝病史或存在其他疾病風險的病人，具有可能導致爆發的特征，有部分案例可能會進展到肝移植或死亡的程度。 5、除了皮疹的發生率較高及程度較為嚴重外，兒童中其餘不良反應的類型和發生率基本上與成人相似。 6、皮疹： （1）臨床試驗中，接受600mg本品治療的患者有26%發生皮疹（其中18%被認為與治療有關），而對照組中患者皮疹的發生率為17%。接受本品治療的患者發生嚴重的皮疹不超過1%，同時1.7%的患者因皮疹而中斷治療。多形性紅斑或Stevens-Johnson綜合征的發生率為0.14%。 （2）接受依非韋倫治療的57名兒童中有26名兒童（46%）出現皮疹，其中3名兒童（5%）出現嚴重的皮疹。在兒童開始接受依非韋倫治療前，可考慮預防性應用適當的抗組胺藥。 （3）皮疹通常是輕至中度的斑丘疹性皮疹，發生於開始本品治療的前兩周中。大多數患者的皮疹隨著本品的繼續治療會在一個月內消退。對於因皮疹而中斷治療的患者可重新開始服用本品。重新服用本品時，建議使用適當的抗組胺藥和/或皮質激素類藥物（見【注意事項】）。 （4）本品用於中斷了NNRTI類其他抗反轉錄病毒藥治療患者的臨床經驗很有限。19名因皮疹而中斷奈韋拉平治療的患者已接受本品治療。這些患者中9人在服用本品時發生輕至中度皮疹，2人因皮疹而停藥。 7、精神症狀： （1）接受依非韋倫治療的患者中有嚴重的精神不良事件的報道。在一項對照研究中，1008名患者接受了平均1.6年包含依非韋倫方案的治療，而對照組635人接受了平均1.3年的對照劑治療。依非韋倫組和對照組特殊的嚴重精神事件的發生率分別為：嚴重抑鬱（1.6%，0.6%）、自殺傾向（0.6%，0.3%）、非致命的自殺企圖（0.4%，0%）、攻擊性行為（0.4%，0.3%）、偏執（0.4%，0.3%）和躁狂（0.1%，0%）。 （2）既往有精神疾患的患者產生上述精神症狀的危險性似乎更高，躁狂的發生率升高到0.3%，嚴重抑鬱和自殺傾向的發生率升高到2.0%。個別上市後報道有自殺身亡、錯覺和神經質行為，但是尚不能肯定這些報道與依非韋倫相關。 8、神經係統症狀： （1）臨床研究中，每天服用600mg本品的患者，常報道的神經係統症狀包括但不僅限於：眩暈、失眠、困倦、注意力不集中，及異夢。在600mg本品與其他抗反轉錄病毒藥合用的對照臨床試驗中，19.4%的患者出現中度至重度神經係統症狀（其中2.0%為重度症狀），相比之下，服用對照藥物的患者有9%出現神經係統症狀（其中1.3%為重度症狀）。臨床試驗中，2.1%用600mg本品治療的患者由於神經係統症狀而終止治療。 （2）神經係統症狀通常開始於治療的第一或第二天並且在前2-4周後消除。在一項臨床研究中，每月發生至少中度以上神經係統症狀的時間一般在4至48周，發生在5%-9%的接受依非韋倫治療的患者及3%-5%的對照組患者中。在一項未受感染誌願者的研究中，代表性神經係統症狀發作的中位時間為服藥後1小時而中位持續期為3小時。臨睡時服藥可改善這些症狀的耐受性，並且建議在治療的第一周以及持續出現這些症狀的患者臨睡時服藥（見【用法用量】）。降低劑量或分次服用每天劑量並未能帶來益處，因此不建議如此用藥。 9、實驗室檢查異常： （1）肝酶：1008名接受600mg依非韋倫治療的患者中有3%天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高到正常上限的5倍以上。對照組中也有類似的肝酶升高。接受600mg依非韋倫治療的患者中有156名患者乙型肝炎和/或丙型肝炎的血清標誌陽性，7%患者的AST以及8%患者的ALT升高到正常上限的5倍以上。對照組的患者中有91名患者乙型肝炎和/或丙型肝炎的血清標誌陽性，5%患者的AST以及4%患者的ALT升高到上述水平。所有接受600mg依非韋倫治療的患者中有4%穀氨酰轉肽酶（GGT）升高到正常上限的5倍以上，其中乙肝和丙肝患者的發生率是10%。對照組中的患者，無論有無感染乙肝或丙肝，GGT類似升高的發生率是1.5-2%。依非韋倫治療的患者中單獨的GGT升高反映的是酶的誘導而非肝毒性（見【注意事項】）。 （2）血脂：某些服用依非韋倫的未感染HIV的誌願者總膽固醇可升高10-20%。依非韋倫+齊多夫定+拉米夫定方案治療的患者非空腹總膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）分別可升高大約20%和25%，依非韋倫+茚地那韋方案治療的患者大約可升高40%和35%。依非韋倫對甘油三脂和低密度脂蛋白（LDL）的作用無詳細報道。在另一項研究中，依非韋倫+齊多夫定+拉米夫定方案治療48周的患者，總膽固醇，HDL-膽固醇，空腹LDL-膽固醇，和空腹甘油三酯增高分別是21%，24%，18%和23%。目前尚不明確這些血脂改變的臨床意義。

1、本品不應單獨用於HIV治療或者以單藥加入無效的治療方案。 2、在處方與本品合用的藥物時，醫師應參考相應製造廠商的產品用藥指南。 3、如果聯合用藥方案中任何抗反轉錄病毒藥因懷疑為不耐受而被中斷，應慎重考慮停用所有抗反轉錄病毒藥。在不耐受症狀消除的同時應重新開始抗反轉錄病毒藥聯合治療。抗反轉錄病毒藥間歇性單藥治療和序貫重新用藥是不可取的，因為這樣增加了產生選擇耐藥性突變病毒的可能性。 4、不建議在與施多寧聯合用藥的複方產品中包含依非韋倫（例如：ATRIPIA）。 5、在給予依非韋倫的動物中觀察到有畸形胎仔。因而，服用本品的婦女應避免懷孕。應聯合采用避孕套避孕和其他避孕方法（如，口服避孕藥或其他激素類避孕藥）。（見【藥物相互作用】） 6、皮疹：有關本品的臨床試驗中，報道有輕度至中度皮疹，通常在繼續治療時可消退。適當的抗組胺藥和/或皮質激素類藥可改善耐受性並加速皮疹消退。低於1%的經本品治療的患者報道出現伴有水皰、濕性脫屑或潰瘍的嚴重皮疹。多形性紅斑或Stevens-Johnson綜合征的發生率為0.14%。對於發展為伴有水皰、脫屑、累及粘膜或發熱的嚴重皮疹患者，應停用本品。有危及生命的皮膚反應（如Stevens-Johnson綜合征）的患者不建議使用本品。如果中斷本品治療，還應考慮停用其他抗反轉錄病毒藥，以避免耐藥病毒的產生（見【不良反應】）。經本品治療的57名兒童中報告有26例皮疹（46%），3名患兒為嚴重皮疹（5%）。患兒在開始接受本品治療前，可考慮采用適當的抗組胺藥預防。 7、精神症狀：經本品治療的患者中有精神係統不良事件的報道。既往有精神疾患的患者似乎產生精神症狀的危險性更高。上市後的不良事件有個別自殺、錯覺、行為異常的報道，但是並不能從這些報道中得出這些情況是否與本品相關的結論。建議患者一旦出現上述症狀，立即與醫生聯係以判斷這些症狀是否與本品有關，如果是相關的，則進一步評價繼續用藥的危險性是否超出所獲益處（見【不良反應】）。 8、神經係統症狀：臨床研究中每天口服本品600mg治療的患者中出現較為不適的神經係統症狀，常見有頭暈、失眠、困倦、注意力不能集中和異夢，但不局限於此（見【不良反應】）。神經係統症狀通常出現在治療的前一到兩天，一般在兩至四周後緩解。患者應被告知若出現上述症狀，繼續治療通常這些症狀將得到改善，而且並不預示著將產生任何少見的精神症狀。 9、驚厥：在服用依非韋倫的患者中極少見驚厥發作，通常都伴有已知的發作病史。患者同時服用主要經肝髒代謝的抗驚厥藥物，例如：苯妥英，卡馬西平和苯巴比妥，需要對其血漿濃度進行定期監測。在一項藥物相互作用的研究中，同時服用卡馬西平和依非韋倫，卡馬西平的血漿濃度會降低(見【藥物相互作用】)。對有驚厥病史的病人要慎重用藥。 10、生殖的潛在風險： （1）妊娠分類為D。在妊娠的前三個月服用依非韋倫，可能對胎兒有害。孕婦應避免服用依非韋倫。應聯合采用避孕套和其他方法避孕（比如口服避孕藥或其他激素類避孕藥）。由於依非韋倫有較長半衰期，建議在停止服用施多寧後12周仍然要采取適當的避孕措施。哺乳期婦女應在服用依非韋倫前進行孕期檢查，依非韋倫在妊娠期應停止使用，除非它帶給母親的可能益處超過帶給胎兒的可能危險，並且沒有其他合適的治療方法。如果懷孕婦女在孕期的前三個月內服用依非韋倫或者在服用依非韋倫時發現已經懷孕，必須告知她所存在的對胎兒的潛在的危害。 （2）目前尚未對妊娠婦女進行充分並且良好對照的研究。通過一項對懷孕婦女的抗反轉錄病毒的上市後經驗的記載，在多於700名在孕期前三個月的孕婦服用依非韋倫和抗反轉錄病毒藥物合用的報道中，未收到有顯著的致畸報道。報道有極少數的神經管缺陷，包括脊髓脊膜突出。這些報道大多數是回顧性的，但其相關性判斷未明確。隻有對於胎兒潛在的獲益評估超過潛在的風險時，才可使用依非韋倫，例如孕婦沒有其他治療藥物可供選擇。 11、肝毒性：對於已知或懷疑有乙型或丙型肝炎病史的患者、以及使用其他具有肝髒毒性的藥物治療的患者，建議監測肝髒酶學指標。對於血清氨基轉移酶持續升高超過正常範圍上限5倍的患者，需要權衡本品連續治療的益處與未知的嚴重肝髒毒性的危險（見【不良反應】）。 12、血脂升高：使用本品可致血總膽固醇和甘油三酯水平升高。開始服用本品前及治療期間應進行總膽固醇和甘油三酯檢查。 13、免疫重建炎性綜合征：在那些聯合抗反轉錄病毒包括本品治療（CART）的病人中有報道免疫重建炎性綜合征。在治療初期，免疫係統對CART有反應的病人可能增加無症狀的或殘餘機會性感染的炎性反應，這需要進一步評價和治療。 14、脂肪重分布：在接受抗反轉錄病毒治療的患者可觀察到軀體脂肪重新分布/堆積，包括向心性肥胖、頸背部脂肪堆積（水牛背）、肢體萎縮、麵部消瘦、乳房肥大和“庫興氏麵容”。其機製和長期影響目前還未知，因果關係也還未建立。 15、特殊人群用藥： （1）對於中度或重度肝功能損傷患者，無足夠的數據決定是否有必要進行劑量調整，所以不推薦使用依非韋倫。由於依非韋倫代謝受細胞色素P450介導，以及慢性肝病患者應用本品的臨床經驗有限，本品應慎用於肝功能損傷患者。潛在的肝病（包括慢性乙肝或丙肝）患者使用抗反轉錄病毒藥聯合治療時，嚴重的和可致命的肝髒不良事件發生的風險明顯增加。有數例肝衰竭的上市後報告發生於既往無肝病史或存在其他疾病風險的患者。應考慮監測既往無肝病史或存在其他疾病風險的患者的肝酶學指標。 （2）對腎功能不全患者尚未進行依非韋倫的藥代動力學研究；因隻有不足1%的依非韋倫以原形經尿排泄，所以腎功能受損對清除依非韋倫的影響極微。無嚴重腎衰竭患者的使用經驗，建議對這些患者進行密切地安全性監控。臨床研究中經評價的老年患者數量較少，不足以確定對本品的反應是否與年輕患者不同。本品尚未在3歲以下或體重低於13kg的兒童中進行評價。有證據顯示依非韋倫可能改變低齡兒童的藥代動力學。故依非韋倫不應用於3歲以下的兒童。 （3）食物影響：依非韋倫與食物同時服用會增加其暴露，並增加不良反應的發生。服用本品片劑時這種不良反應的發生率會高於服用本品硬膠囊劑。因此，推薦臨睡前服用本品。 16、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）服用依非韋倫的婦女應避免懷孕。應聯合采用避孕套和其他方法避孕（比如口服避孕藥或其他激素類避孕藥）。由於依非韋倫有較長半衰期，建議在停止服用施多寧後12周仍然要采取適當的避孕措施。哺乳期婦女應在服用依非韋倫前進行孕期檢查，依非韋倫在妊娠期應停止使用，除非它帶給母親的可能益處超過帶給胎兒的可能危險，並且沒有其他合適的治療方法。如果懷孕婦女在孕期的前三個月內服用依非韋倫或者在服用依非韋倫時發現已經懷孕，必須告知她所存在的對胎兒的潛在的危害。 （2）目前尚未對妊娠婦女進行充分且良好對照的研究。通過一項對懷孕婦女的抗反轉錄病毒的上市後經驗的記載，在多於700名在孕期前三個月的孕婦服用依非韋倫和抗反轉錄病毒藥物合用的報道中，未收到有顯著的致畸報道。極少數的有關神經管缺陷，包括脊髓脊膜突出，有報道，這些報道大多數是回顧性的，但其相關性評判未明確。抗反轉錄病毒治療的孕婦注冊：鼓勵醫師通過拔打電話910-256-0238（美國及加拿大請拔打電話1-800-258-4263）對孕婦進行抗反轉錄病毒治療的注冊，以便監測對母體及胎兒的影響。目前尚不明確依非韋倫是否從人乳汁中分泌。由於動物研究數據顯示依非韋倫可從動物乳汁中分泌，因此建議服用依非韋倫的婦女停止母乳喂養。為避免傳播HIV，建議感染HIV的婦女在任何情況下都不要母乳喂養。 17、兒童用藥：尚未對3歲以下或體重低於13kg的兒科患者進行本品的臨床研究。 18、老年用藥：本品的臨床試驗沒有包括足夠多的65歲及以上老年受試者，不能確定他們的反應是否和年輕人不同。 19、藥物過量：已有偶然每天服用兩次本品600mg的患者中發生神經係統症狀增多的報告。一名患者出現不自主肌肉收縮。本品過量用藥的治療需采取一般支持性措施，包括監測生命體征並觀察患者的臨床狀況。可給予活性炭以幫助去除未吸收的藥物。尚無本品過量用藥的特異解毒劑。由於依非韋倫與蛋白高度結合，透析不太可能有效地從血液中清除該藥物。

1. 孕婦及哺乳期婦女慎用；2. 肝腎功能不全患者應在醫生指導下使用；3. 服藥期間應定期檢查血常規和肝腎功能；4. 出現嚴重不良反應時應立即停藥並就醫。