鹽酸托莫西汀膠囊

鹽酸托莫西汀膠囊

鹽酸舍曲林膠囊

本品主要成分為鹽酸托莫西汀。

本品活性成分為鹽酸舍曲林。

天方藥業有限公司

江蘇聯環藥業股份有限公司

國藥準字H20120098

國藥準字H20080312

用於治療兒童和青少年的注意缺陷/多動障礙（ADHD）。

舍曲林用於治療抑鬱症的相關症狀，包括伴隨焦慮、有或無躁狂史的抑鬱症。療效滿意後，繼續服用舍曲林可有效地防止抑鬱 症的複發和再發。 舍曲林也會用用治療強迫症，初始治療有反應後，舍曲林在治療強迫症二年的時間內，仍保持它有的有效性、安全性和耐受性。

初始治療：體重不足70公斤的兒童和青少年用量-開始時，鹽酸托莫西汀的每日總劑量應約為0.5mg/kg，並且在3天的最低用量之後增加給藥量，至每日總目標劑量，約為1.2mg/kg，可每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為2次服用。劑量超過1.2mg/kg/日未顯示額外的益處。 對兒童和青少年，每日最大劑量不應超過1.4mg/kg或100mg，選其中較小的一個劑量。 體重超過70公斤的兒童、青少年和成人用量-開始時，鹽酸托莫西汀每日總劑量應為40mg，並且在3天的最低用量之後增加給藥量，至每日總目標劑量，約為80mg，每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為2次服用。在繼續使用2-4周後，如仍未達到最佳療效，每日總劑量最大可以增加到100mg，沒有數據支持在更高劑量下會增加療效。 對體重超過70kg的兒童和青少年以及成人，每日最大推薦總劑量為100mg。 維持/長期治療：還沒有對照試驗的資料提示ADHD患者應使用多長時間的鹽酸托莫西汀。不過通常認為，ADHD可能需要長期的藥物治療。如果醫生選擇長期使用鹽酸托莫西汀，應定期再評價長期治療對患者的有效性。 鹽酸托莫西汀可與食物同服或分開服。 尚未係統評價單次服藥劑量超過120mg或每日總劑量超過150mg的安全性。 肝功能損傷患者的劑量調節-伴肝功能不全（HI）的ADHD患者的劑量調節建議如下：中度HI患者（Child-PughClassB），初始和目標劑量應降至常規用量（對不伴HI的患者）的50％。重度HI患者（Child-PughClassC），初始和目標劑量應降至常規用量的25％（見藥代動力學項下特殊人群）。 與強CYP2D6抑製劑聯合使用的劑量調節-服用強CYP2D6抑製劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，且體重不足70公斤的兒童和青少年，鹽酸托莫西汀的初始劑量應為0.5mg/kg/日；隻有當4周後症狀未見改善並且初始劑量有很好的耐受性時，才增加至通常的目標劑量1.2mg/kg/日。 服用強CYP2D6抑製劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，且體重超過70公斤的兒童、青少年和成年人，鹽酸托莫西汀的初始劑量應為40mg/日，如果4周後症狀未見改善並且初始劑量有很好的耐受性，僅可增加至通常的目標劑量80mg/日。 停止治療時，不需逐漸減量。

成人每日服藥一次，早或晚均可，與食物同服或不同服均可。通常治療抑鬱症和強迫症的有效劑量為50毫克/日。少數患者療效不佳而對藥物耐受較好時，可在幾周內根據療效逐漸增加藥物劑量、每次增加50毫克，最大可增至200毫克/日，每日一次。因舍曲林的消除半衰期為24小時，調整劑量的間隔時間不應短於1周。服藥7天左右可見療效，完全的療效則在服藥的第2至4周才顯現，強迫症療效的出現則可能需要更長時間。長期用藥應根據療效調整劑量，並維持在最低的有效治療劑量。

過敏：鹽酸托莫西汀禁用於已知對托莫西汀或對該產品的其它成分過敏的患者（見警告）。 單胺氧化酶抑製劑（MAOI）： 鹽酸托莫西汀不應與MAOI合用，或在停用MAOI兩周內使用。同樣，MAOI治療不應在停用鹽酸托莫西汀2周內開始。已有報道稱，其它影響腦內單胺濃度的藥物與MAOI合用可引起嚴重的、有時會致命的反應（包括高熱、強直、肌陣攣、自主神經係統功能不穩定，可能出現生命體征的快速波動，以及精神狀態改變，包括可發展為譫妄和昏迷的極度激越）。有些病例表現出類似神經阻滯劑所致的惡性綜合征的特點。這類反應可能在這些藥物同時使用或清洗期過短時發生。 狹角性青光眼：在臨床研究中，使用鹽酸托莫西汀與增加瞳孔擴大的危險有關，因此，本品不推薦在患有狹角性青光眼的患者中使用。

1.根據文獻資料，在舍曲林和安慰劑治療抑鬱症的對照臨床研究中，常見的不良反應如下： 自主神經係統:口幹和多汗。 中樞及周圍神經係統:眩暈和震顫。 胃腸道:腹瀉/稀便、消化不良和惡心。 精神:厭食、失眠和嗜睡。 生殖係統:性功能障礙(主要為男性射精延遲)。 2.舍曲林片已上市多年。根據文獻資料，患者用舍曲林期間自發報告不良時間如下： 自主神經係統：瞳孔變大和陰莖異常勃起。 全身：過敏反應、過敏症、類過敏反應、哮喘、乏力、發熱、麵色潮紅、不適、體重減輕，體重增加。 心血管係統：胸痛、外周性水腫、高血壓、心悸、眼周浮腫、暈厥及行動過速。 中暑及周圍神經係統：昏迷、抽搐、頭痛、偏頭痛、運動障礙（包括維體外係副反應症狀如多動、肌張力增高、磨牙及步態異常）、肌肉不自主收縮、感覺異常和感覺遲鈍。還有5-羥色胺綜合症相關的症狀和體征，如一些因同時使用5-羥色胺能藥物而引起的焦慮不安、意識模糊、大漢、腹瀉、男子乳腺過度發育、高泌乳素血症及甲狀腺功能低下，ADH分泌失調綜合症。 胃腸道係統：腹痛、食欲增強，便秘、胰腺炎及嘔吐。（其餘詳見說明書）

孕婦及哺乳期婦女用藥：曾在大鼠及家兔進行了生殖毒性研究，在人類最大用藥劑量的20倍和10倍(按mg/kg/日計)的劑量水平下均無致畸證據。然而在相當於人類最大用藥劑量的2.5倍至10倍的劑量水平下(按mg/kg/日計)，舍曲林與胚胎的骨化延遲有關，可能繼發對於胚胎屏障的影響。在人類最大劑量約5倍的劑量水平下(按mg/kg/日計)，給予母體舍曲林後出現新生幼子存活率降低。對於其它的抗抑鬱藥物也曾有過對於新生幼子存活率降低的描述，這些影響的臨床意義還不明確。對於妊娠期婦女沒有進行過足夠的良好的對照研究。孕婦隻有在利大於弊的情況下才能用藥。現有的關於乳汁中舍曲林濃度的數據資料較為有限。對小樣本量的哺乳期母親及嬰兒的零星研究提示，盡管乳汁中舍曲林濃度高於血清中濃度，嬰兒血清的舍曲林濃度極低或檢測不到。哺乳婦女隻有在利大於弊的情況下才能使用。妊娠和/或哺乳期服用舍曲林，醫生應當注意撤藥反應的症狀．母親服用包括舍曲林的5-羥色胺類抗抑鬱藥物，新生兒出現類似撤藥反應的症狀已有報道。兒童用藥：盡管兒童患者對舍曲林的代謝稍快，為了避免產生過高的血藥濃度，對兒童患者建議使用較低劑量，尤其是6~12歲體重較

用於治療兒童和青少年的注意缺陷/多動障礙（ADHD）。

舍曲林用於治療抑鬱症的相關症狀，包括伴隨焦慮、有或無躁狂史的抑鬱症。療效滿意後，繼續服用舍曲林可有效地防止抑鬱 症的複發和再發。 舍曲林也會用用治療強迫症，初始治療有反應後，舍曲林在治療強迫症二年的時間內，仍保持它有的有效性、安全性和耐受性。

鹽酸托莫西汀已經在2067名ADHD的兒童或青少年和270名ADHD的成人中進行了臨床研究。在ADHD臨床試驗中，169名患者的治療時間超過1年，526名患者的治療時間超過6個月。 下表的數據和內容不適於在一般的醫療實踐中預測不良反應的發生率，因為患者的特點和其它因素與臨床試驗中的不同。同樣，所引用的不良反應的發生率也不能與使用其他治療方法、手段或眼瞼的臨床研究的數據相比較。所引用的數據為處方醫生估計藥物和非藥物因素對研究人群中不良事件發生率的相對影響提供一些基礎。 兒童和青少年臨床試驗：在兒童和青少年研究中，因不良時間中止治療的原因-在短期兒童和青少年安慰劑對照研究中，有3.5％（15/427）在托莫西汀治療組和1.4％（4/294）在安慰劑組患者因不良事件中止了治療。在所有的研究中（包括開放和長期研究），5％的強代謝（EM）患者和7％的弱代謝（PM）患者因為不良事件中止了研究。在接受鹽酸托莫西汀治療的患者中，造成1個以上的患者中止治療的原因為攻擊行為（0.5％，N=2），易激惹（0.5％，N=2），嗜睡（0.5％，N=2）和嘔吐（0.5％，N=2）。 在兒童和青少年短期安慰劑對照試驗中常見的不良事件-下表中列出了在每日2次治療研究中，鹽酸托莫西汀組最常見（發生率2％或以上）但在安慰劑組不常見（在鹽酸托莫西汀治療組中的發生率高於安慰劑組）的不良事件，與每日1次治療的結果相近。除下表中列出的在每日2次和每日1次中均可見的不良事件，在接受鹽酸托莫西汀治療中，最常見的不良事件（發生率在5％或以上和至少為在安慰劑患者中發生率的2倍，在每日2次或每日1次劑量組）：消化不良、惡心、嘔吐、疲勞、食欲不振、眩暈和情緒波動。 在兒童和青少年短期（9周以內，每日2次給藥）研究中，與接受鹽酸托莫西汀治療相關的常見不良事件：鹽酸托莫西汀組N=340，安慰劑組N=207。 胃腸道症狀：上腹痛20％（安慰劑組為16％）；便秘3％（安慰劑組為1％）；消化不良4％（安慰劑組為2％）；嘔吐11％（安慰劑組為9％）。 感染：耳部感染3％（安慰劑組為1％）；流感3％（安慰劑組為1％）。 體檢：體重減輕2％（安慰劑組為0％）。 代謝和營養症狀：食欲減退14％（安慰劑組為6％）。 神經係統症狀：頭暈（特別是眩暈）6％（安慰劑組為3％）；頭痛27％（安慰劑組為25％）；嗜睡7％（安慰劑組為5％）。 精神症狀：哭2％（安慰劑組為1％）；煩躁8％（安慰劑組為5％）；情緒波動2％（安慰劑組為0％）。 呼吸、胸和縱隔症狀：咳嗽11％（安慰劑組為7％）；鼻液溢4％（安慰劑組為3％）。 皮膚和皮下組織症狀：皮炎4％（安慰劑組為1％）。 這些事件至少由2％以上使用托莫西汀治療的患者報告，並且比用安慰劑者多。下列不良事件不符合這一標準，但與安慰劑組相比，托莫西汀組有更多患者報告這些不良事件，而且可能與托莫西汀治療有關：厭食、血壓升高、早醒、興奮、瞳孔擴大、竇性心動過速、多淚。下列不良事在使用托莫西汀的患者中至少有2％的報告，並且相等於或少於安慰劑組：關節痛、病毒所致的胃腸炎、失眠、咽喉痛、鼻充血、鼻咽炎、瘙癢、竇充血、上呼吸道感染。 下列不良事件在PM患者的發生率至少2％，而且或是等於或是發生頻率相對於EM患者有統計學意義：食欲下降（23％PM、16％EM）；失眠（13％PM、7％EM）；鎮靜狀態（4％PM、2％EM）；抑鬱（6％PM、2％EM）；震顫（4％PM,1％EM）；早醒（3％PM、1％EM）；瘙癢（2％PM、1％EM）；瞳孔擴大（2％PM,1％EM）。 成人臨床試驗：成人短期安慰劑對照研究中，因不良事件中止治療的原因-在短期的安慰劑對照研究中，因不良事件中止治療的，在接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有8.5％（23/270）,安慰劑組有3.4％（9/266）。接受鹽酸托莫西汀治療的患者，造成1個以上的患者中止治療的原因為失眠（1.1％，N=3）；胸痛（0.7％，N=2）；心悸（0.7％，N=2）；尿瀦留（0.7％，N=2）。 在成人短期安慰劑研究中常見的不良事件-下表中列出了與鹽酸托莫西汀治療相關的常見不良事件（發生率2％或以上），但在安慰劑組不常見（在鹽酸托莫西汀治療組中的發生率高於安慰劑治療組）的不良事件。在接受鹽酸托莫西汀治療中最常見的不良事件（發生率在5％或以上或至少為安慰劑組患者發生率的2倍）：便秘、口幹、惡心、食欲下降、頭暈、失眠、性欲降低、射精障礙、無力、排尿不暢、和/或尿瀦留和/或排尿困難和痛經。 在成人短期（達10周）研究中，與接受鹽酸托莫西汀治療相關的常見不良事件（：鹽酸托莫西汀組N=269；安慰劑組N=263）： 心髒症狀：心悸4％（安慰劑組為1％）。 胃腸道症狀：便秘10％（安慰劑組為4％）；口幹21％（安慰劑組為6％）；消化不良6％（安慰劑組為4％）；腹脹2％（安慰劑組為1％）；惡心12％（安慰劑組為5％）。 全身症狀和給藥部位症狀：疲勞和/或嗜睡7％（安慰劑組為4％）；發熱3％（安慰劑組為2％）；寒戰3％（安慰劑組為1％）。 感染：鼻竇炎6％（安慰劑組為4％）。 體檢：體重下降2％（安慰劑組為1％）。 代謝和營養症狀：食欲減退10％（安慰劑組為3％）。 肌肉骨骼、結締組織和骨症狀：肌痛3％（安慰劑組為2％）。 神經係統症狀：頭暈6％（安慰劑組為2％）；頭痛17％（安慰劑組為17％）；失眠和/或中段失眠16％（安慰劑組為8％）；感覺異常4％（安慰劑組為2％）；竇性頭痛3％（安慰劑組為1％）。 精神症狀：多夢4％（安慰劑組為3％）；性欲減退6％（安慰劑組為2％）；睡眠障礙4％（安慰劑組為2％）。 腎髒和泌尿係統症狀：排尿不暢和/或尿瀦留和/或排尿困難8％（安慰劑組為0％）。 生殖係統和乳房症狀：痛經7％（安慰劑組為3％）；射精失敗和/或射精障礙5％（安慰劑組為2％）；勃起障礙7％（安慰劑組為1％）；陽萎3％（安慰劑組為0％）；月經延遲2％（安慰劑組為1％）；月經紊亂3％（安慰劑組為2％）；月經不規律2％（安慰劑組為0％）；性高潮異常2％（安慰劑組為1％）；前列腺炎3％（安慰劑組為0％）。 皮膚和皮下組織症狀：皮炎2％（安慰劑組為1％）；多汗4％（安慰劑組為1％）。 血管症狀：潮熱3％（安慰劑組為1％）。 以上事件至少由2％以上使用托莫西汀治療的患者報告，並且多於安慰劑組。以下不良事件不符合這一標準，但與安慰劑組相比，托莫西汀組有更多患者報告這些不良事件，且可能與托莫西汀治療有關：早醒、末梢冷、心動過速。以下的不良事至少2％接受托莫西汀治療的患者有報告，並且相等於或少於安慰劑組：上腹痛、關節痛、背痛、咳嗽、失眠、腹瀉、流感、興奮、鼻咽炎、咽喉痛、上呼吸道感染、嘔吐。 有關生殖係統和乳房症狀，分別基於所有男性（鹽酸托莫西汀組，N=174；安慰劑組，N=172），或基於所有女性（鹽酸托莫西汀組，N=95；安慰劑組，N=91）。 男性和女性的性功能障礙-托莫西汀在一些患者中引起性功能受損。性欲和性行為的改變、性滿意度在大多數研究中沒能夠得到很好的評價，因為患者和醫生不願意就以上問題進行討論。因此，引證在說明書中的對不愉快的性體驗和性行為發生率的評價可能會低於實際的發生率。以下列出的是在安慰劑對照研究中，接受鹽酸托莫西汀治療的至少有2％的成人患者報告的性方麵不良事件發生率： 勃起障礙（僅男性）7％（安慰劑組為1％）；陽萎（僅男性）3％（安慰劑組為0％）；性高潮異常2％（安慰劑組為1％）。 沒有對接受鹽酸托莫西汀治療出現性障礙進行充分的和規範的對照調查研究。盡管很難知道鹽酸托莫西汀用藥導致性功能障礙的明確的危險性，醫生應常規地調查這方麵的可能的不良反應。 以下列出上市後自發報告的不良事件/反應和其相應的報告率。 心血管係統-極少（發生率<0.01％）：QT間期延長，暈厥。 血管異常-很少見（<0.01％）：周圍血管不穩定性和/或雷諾氏現象（已有疾病新的發作或加劇）。

對血壓和心率的影響-因為鹽酸托莫西汀可使血壓和心率增高，因此，患高血壓、心動過速或心血管或腦血管的疾病患者應注意。在治療前、鹽酸托莫西汀劑量增加時和治療中應定期測量脈搏和血壓。 在兒科安慰劑對照研究中，相對於安慰劑組，接受鹽酸托莫西汀治療的患者出現平均心率加快6次/分鍾。在停藥之前的最終研究觀察中，相對於安慰劑組0.5％（?04），3.6％（12/335）接受鹽酸托莫西汀治療的患者心率增快25次/分鍾，心率至少為110次/分鍾。沒有兒科病例超過1次出現心率增快至少25次/分鍾和心率至少在110次/分鍾。相對於安慰劑組的0.5％（?07），心動過速被認為是這些兒科患者的1.5％（5/340）的不良事件。平均的心率增快在強代謝（EM）患者為6.7次/分種，在弱代謝（PM）患者中為10.4次/分鍾。 與安慰劑組相比，接受鹽酸托莫西汀治療的兒科患者的收縮壓和舒張壓平均增高1.5mmHg。在停藥之前的最終研究觀察中，相對於安慰劑組的3.0％（6/197），6.8％（22/324）接受鹽酸托莫西汀的兒科患者具有高收縮壓。相對於安慰劑組的3.6％（7/197），高收縮壓在接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有8.6％（28/324）為2次或更多。在停藥之前的最終研究觀察中，相對於安慰劑組0.5％（?00），接受鹽酸托莫西汀治療的兒科患者有2.8％（9/326）出現高舒張壓。出現2次或以上高舒張壓的，在安慰劑組為1.5％（3/200），接受鹽酸托莫西汀治療的患者為5.2％（17/326）。（高收縮壓和舒張壓值是依據超過95th美國國家高血壓評價工作組關於在兒童和青少年中高血壓控製中定義的按年齡、性別和身高百分率分層的百分率而定。） 在成人的對照研究中，相對於安慰劑組，接受鹽酸托莫西汀治療的患者心率平均增快5次/分鍾。心動過速被認為是一種不良事件，在安慰劑組為0.8％（2/263），在托莫西汀治療組為3％（8/269）。 相對於安慰劑組，接受鹽酸托莫西汀治療的成人患者收縮壓平均增高約3mmHg，舒張壓平均增高約1mmHg。在停藥之前的最終研究觀察中，安慰劑組有1.2％（3/256），接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有1.9％（5/258）收縮壓≥150mmHg；安慰劑組有0.4％（?57），接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有0.8％（2/257）舒張壓≥100mmHg。沒有發現成人患者有高收縮壓或舒張壓超過1次。 在使用鹽酸托莫西汀的患者中有出現直立性低血壓的報道。在短期兒童和青少年對照研究中，相對於安慰劑組有0.5％（?07），接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有1.8％（6/340）出現體位性低血壓症狀。使用鹽酸托莫西汀應注意可能使患者出現低血壓。 對排尿的影響-在成人ADHD對照研究中，相對於安慰劑組的0％（0/263），接受托莫西汀治療的患者中有3％（7/269）出現尿瀦留，3％（7/269）出現排尿不暢。因為尿瀦留有2名成人患者退出托莫西汀對照研究，而安慰劑組沒有。出現尿瀦留和排尿不暢認為與托莫西汀有潛在的關聯。 對生長發育的影響-在幾個開放試驗中將受試者體重和身高的變化與標準值進行比較，從而總結出鹽酸托莫西汀膠囊對生長發育的長期影響。一般來說，在經過最初的9-12個月的治療之後，患者的體重和身高的增長落後於根據標準人群預計的值。當治療達3年時，體重的增長開始回彈，平均增長17.9公斤，比根據基線數據的預計值高0.5公斤。身高方麵，在經過12個月的治療之後，身高的增長趨於穩定，治療達3年時，患者身高平均增長19.4厘米，比根據基線數據預計值低0.4厘米。（見下圖1） 這種生長模式大致相同，與患者接受治療時的發育程度無關。尚未進入青春期的兒童患者（女孩8歲以下，男孩9歲以下）接受治療3年後體重平均增長2.1公斤，身高平均增長1.2厘米，低於預計值；已經處於青春期（女孩8-13歲，男孩9-14歲）或青春期後期（女孩13歲以上，男孩14歲以上）的兒童患者接受治療3年後體重和身高的平均增長值接近或超過預計值。 對於快代謝和慢代謝的患者（EMs，PMs），生長發育的模式相似。接受治療2年後，慢代謝患者的體重和身高分別比預計值少2.4公斤和1.1厘米，快代謝患者的體重和身高分別比預計值少0.2公斤和0.4厘米。 在短期對照試驗中（9周以內），接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者體重平均減少0.4公斤，身高平均增長0.9厘米，而接受安慰劑的患者體重平均增長1.5公斤，身高平均增長1.1厘米。在1項固定劑量對照試驗中，對於對照組，0.5毫克/公斤/日劑量組，1.2毫克/公斤/日劑量組和1.8毫克/公斤/日劑量組，分別各有1.3％,7.1％,19.3％和29.1％的患者體重減少3.5％。 在鹽酸托莫西汀膠囊的治療過程中必須對患者的生長發育進行監測。 攻擊行為或敵意-在兒童和青少年的ADHD患者中容易觀察到攻擊行為或敵意，並且已經在臨床試驗和上市後旨在治療ADHD的一些用藥經曆中有所報道。盡管尚沒有明確的證據顯示鹽酸托莫西汀會導致攻擊行為或敵意，但在兒童和青少年的臨床試驗中，與安慰劑相比，用鹽酸托莫西汀後產生攻擊行為或敵意的發生率較大（總的風險比是1.33-沒有統計學差異）。應注意監察ADHD患者接受治療後其攻擊行為或敵意是否惡化。 實驗室檢查：不需要常規實驗室檢查。 CYP2D6代謝-服用鹽酸托莫西汀後，相對於CYP2D6強代謝（EM）者，弱代謝（PM）者的AUC會高10倍，最大血漿濃度會高5倍。大約7％的高加索人為PM。實驗室檢查能夠鑒定CYP2D6PM。在PM的血漿水平與給予CYP2D6強抑製劑後相近。在PM中高的血漿水平會導致服用鹽酸托莫西汀後的不良反應率較高（見不良反應）。

1.舍曲林與可增加5-羥色胺神經傳導的藥物如色氨酸或芬氟拉明合用時應慎重考慮，避免出現可能的藥效學相互作用。 2.由其它5-羥色胺再攝取抑製劑、抗抑鬱藥物或抗強迫症藥物轉換為舍曲林治療的最佳時機尚無經驗。轉換治療時，特別是長效藥物如氟西汀，應謹慎小心，應進行慎重的藥效學評價和監測。由一種選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑轉換為另一種藥物治療的清洗期目前還未確定。 3.躁狂/輕躁狂的激活作用:上市前的試驗期間，接受舍曲林治療的病人約0.4%出現輕躁狂或躁狂。應用其他已上市的抗抑鬱藥或強迫症藥物治療情感性障礙時，也有報道少數病人出現有躁狂或輕度躁狂。（其餘詳見說明書）