尼洛替尼膠囊

尼洛替尼膠囊

鹽酸托烷司瓊注射液

尼洛替尼

鹽酸托烷司瓊。輔料為：注射用水。

NovartisPharmaSchweizAG

山西振東製藥股份有限公司

H20140333

國藥準字H20052476

對既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

預防和治療癌症化療引起的惡心和嘔吐。

本品的初始治療應該在對CML患者有治療經驗的醫師指導下進行。對伊馬替尼耐藥的定義是：伊馬替尼治療3個月未能達到完全血液學緩解、治療6個月未能達到細胞遺傳學緩解或治療12個月未能達到主要細胞遺傳學緩解，失去已經獲得的完全血液學緩解或細胞遺傳學緩解、疾病進展或出現耐藥的Bcr-Abl激酶突變。對伊馬替尼不耐受的定義是：盡管采用了最佳支持治療，在任何劑量和/或治療期間，患者仍由於3或4級不良事件的持續存在而中止伊馬替尼治療;或者，盡管采用了最佳支持治療，與伊馬替尼治療相關的2級不良事件仍持續時間≥1個月，或反複發生超過3次，不論是否劑量減少或中止治療。推薦劑量為每日2次，每次400mg，間隔約12小時，飯前至少1小時之前或飯後至少2小時之後服用。隻要患者持續受益，本品治療應持續進行。膠囊應用水完整吞服，不應咀嚼或吮吸，不應打開膠囊。手接觸膠囊後應立即清洗。小心不要吸入膠囊中的任何粉末(比如膠囊損壞)，也不要讓藥粉接觸皮膚或粘膜。如果發生皮膚接觸，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接觸了藥粉，用水衝洗。如果膠囊中的藥粉撒出，應該用手套和可棄去的濕毛巾擦去，置於密封的容器中正確丟棄。劑量調整：如果心電圖顯示QTc>480毫秒，則應停止服用本品，及時檢測血清鉀和鎂，如果血清鉀和鎂低於正常值低限，則應補液使之達到正常範圍，並必須檢查合並用藥的情況;如果QTcF恢複到<450毫秒，並與基線值相差不超過20毫秒，則可在2周內恢複本品先前的劑量;如果2周後，QTcF在450-480毫秒之間，則應降低本品劑量至每日1次400mg;如果降低劑量至每日400mg後，QTcF仍>480毫秒，則應停止使用本品。任何1次的劑量調整，均應在7天後複查心電圖。如果出現血液學毒性(加速期：ANC<0.5×109/升或血小板<10×109/升;慢性期：ANC<1.0×109/升或血小板<50×109/升)，應暫停本品的使用，如果2周內加速期患者血象恢複至ANC>1.0×109/升或血小板>20×109/升以上，或者慢性期患者血象恢複至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升，則可以重新按照初始劑量服用。如果血象仍然低，可考慮減低本品劑量，每日服用1次，每次400mg。如果出現有顯著臨床意義的中度或嚴重的非血液學毒性，應該中止服藥;一旦毒性緩解，可以恢複每日1次，每次400mg的劑量。如果臨床上適合，可考慮將劑量重新增加至每日2次，每次400mg。血清脂肪酶升高：如果出現3-4級血清脂肪酶升高，劑量應降低至每日1次，每次400mg或中止服藥。應每月監測血清脂肪酶。膽紅素和肝轉氨酶升高：如果出現3-4級膽紅素升高，劑量應降低至每日1次，每次400mg或中止服藥。應每月監測膽紅素和轉氨酶。特殊劑量推薦兒童和青少年：尚無在兒童或青少年中進行的臨床研究。所以不推薦用於治療小於18歲的患者。老年患者：對超過65歲的患者，不需要進行特殊的劑量調整。腎功能不全的患者：尚無在腎功能不全的患者中進行的臨床研究。本品及其代謝產物隻有少部分經腎排泄，所以預計腎功能不全的患者並不會出現總體清除率的降低。對腎功能不全的患者，不需要進行劑量調整。肝功能不全的患者：沒有在肝功能不全的患者中對本品進行過研究。所以對轉氨酶超過正常值2.5倍或膽紅素升高超過正常值1.5倍的肝功能不全患者，不推薦本品治療。

兒童：一般不推薦用於兒童，如病情需要必須使用時，可參照下列劑量： 2歲以上兒童劑量0.1mg/kg，最高可達每天5mg（按托烷司瓊計）。  第1天靜滴給藥：將本品溶於100ml常用的輸注液中（如生理鹽水、格林氏液或5%葡萄糖液）於化療前快速靜脈滴注或緩慢靜脈推注，第2—6天口服給藥。  兒童口服給藥：可從安瓿中取適量的鹽酸托烷司瓊注射液，用桔子汁或可樂稀釋後，在早晨起床時(至少於早餐前1h)立即服用。  成人：推薦劑量為每天5mg（按托烷司瓊計），每日一次，6天為一療程。  第1天靜脈給藥：將本品1支溶於100ml常用的輸注液中（如生理鹽水、格林氏液或5%葡萄糖液）於化療前快速靜脈滴注或緩慢靜脈推注。第2—6天可改為口服給藥，於早晨起床時(至少於早餐前1h)用水送服。  代謝不良者應用：在為期6天的應用中，無需減少劑量。  肝或腎功能不全患者的應用：在急性肝炎或脂肪肝患者中，鹽酸托烷司瓊的藥代動力學無改變，但是，肝硬化或腎功能不全患者的血漿藥物濃度則較正常的健康誌願者高約50%。然而，如果采用每天5mg，共6天的給藥方案，則不必減量。

對本品活性物質或任何賦形劑成份過敏者;伴有低鉀血症、低鎂血症或長QT綜合征的患者禁用。

對托烷司瓊過敏者及孕婦禁用。

對既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

預防和治療癌症化療引起的惡心和嘔吐。

藥理作用鹽酸托烷司瓊是一種外周神經原及中樞神經係統5-羥色胺3(5-HT3)受體的強效、高選擇性的競爭拮抗劑。某些物質包括一些化療藥可激發內髒粘膜的類嗜鉻細胞釋放出5-羥色胺，從而誘發伴惡心的嘔吐反射。本品主要通過選擇地阻斷外周神經原的突觸前5-HT3受體而抑製嘔吐反射，另外，其止吐作用也可能與其通過對中樞5-HT3受體的直接阻斷而抑製最後區的迷走神經的刺激作用有關。毒理研究遺傳毒性:文獻報道鹽酸托烷司瓊對小鼠骨髓微核無明顯影響，體外高濃度也未見染色體畸變和致突變作用。

骨髓抑製本品能引起3/4級血小板減少、中性粒細胞減少和貧血。在最初的2個月，應每隔2周做一次全血細胞計數，之後可每個月檢測一次，或者在有臨床指征時進行。骨髓抑製一般是可逆的，可以通過暫時停用本品或降低劑量來控製。QT間期延長已經顯示本品能延長心室複極，可通過心電圖上的QT間期檢測出來，呈劑量依賴性。QT間期延長能夠引起尖端扭轉型室性心動過速，可能引起昏厥、驚厥和/或死亡。本品禁用於低鉀血症和低鎂血症或長QT綜合征的患者。在使用本品之前，應糾正低鉀血症和低鎂血症，並在治療期間定期監測電解質。避免使用已知延長QT間期的藥物和強CYP3A4抑製劑。在基線時、服藥開始7天後、有臨床指征時定期做心電圖，在劑量調整之後也需要做心電圖。猝死在一項正在進行的臨床研究中，接受本品治療的867例患者中有5例猝死的報道(0.6%)。在擴展用藥項目中觀察到了相似的發生率。與尼洛替尼相關的早發猝死提示這可能與心室複極化的異常有關。血清脂肪酶升高使用本品會引起血清脂肪酶升高。建議慎用於有胰腺炎病史的患者。應該定期監測血清脂肪酶水平。肝功能異常使用本品可能引起膽紅素、ALT/AST和堿性磷酸酶升高，應定期進行肝功能檢測。電解質異常使用本品可能引起低磷、低鉀、高鉀、低鈣和低鈉血症。在開始使用本品之前必須糾正電解質異常，治療過程中應定期監測電解質。藥物相互作用避免使用CYP3A4強誘導劑或延長QT間期的藥物。如果患者必須使用這樣的藥物治療，應該考慮停止本品的服用;如果不能停止本品的治療，並需要同時服用上述藥物時，應密切監測QT間期。見[藥物相互作用]。食物的作用進食會使本品的生物利用度增加。本品不應與食物一起服用。服藥前2小時之內和服藥後1小時之內避免進食。應該避免進食葡萄柚汁和其它已知的有抑製CYP3A4作用的食物。肝損害在肝損害的患者中尚未進行過對本品的研究。臨床研究已經排除了ALT和/或AST2.5(或5，如果與疾病相關的話)倍正常值上限和/或總膽紅素1.5倍正常值上限的患者。本品主要經肝代謝，因此，肝損害患者的本品暴露量可能增加，推薦在肝損害的患者中謹慎使用，並且應該密切監測這些患者的QT間期延長。乳糖本品含有乳糖，所以對於有遺傳性半乳糖不耐受問題、嚴重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者，不推薦使用本品。實驗室檢查在最初的2個月，應每隔2周做一次全血細胞計數，之後可每個月檢測一次。應定期檢查生化。在基線時、服藥開始7天後、有臨床指征時應定期做心電圖，在劑量調整之後也應該做心電圖。對接受本品的患者，應該根據醫生的判斷進行一定頻率的實驗室檢查。對駕駛能力和操作機器能力的影響尚未進行過本品對駕駛能力和操作機器能力的影響的研究。不良反應中如頭昏、惡心和嘔吐，在本品治療期間是有可能出現的，所以駕駛或操作機器時應該謹慎。

1高血壓未控製的患者，用藥後可能引起血壓進一步升高，故高血壓的患者應慎用，其用量不宜超過10毫克/天。2鹽酸托烷司瓊常見的不良反應是頭暈和疲勞，患者服藥後在駕車或操縱機械者應慎用。3肝腎功能障礙者使用鹽酸托烷司瓊半衰期延長，但這種變化在每天5mg，連續用藥6天的治療中不會發生藥物蓄積，因此不必調整用藥劑量。