注射用培美曲塞二鈉

注射用培美曲塞二鈉

糠酸莫米鬆鼻噴霧劑

賽珍主要成分是培美曲塞二鈉

本品主要成份為：糠酸莫米鬆；分子式：C24H30Cl2O6；分子量：521.43

北京協和藥廠

Schering-Plough Labo N.V.

國藥準字H20110170

注冊證號H20140100

賽珍適用於與順鉑聯合治療無法手術的惡性胸膜間皮瘤。

本品適用於治療成人、青少年和3至11歲兒童季節性或常年性鼻炎，對於曾有中至重度季節性過敏性鼻炎症狀的患者，主張在花粉季節開始前2-4周用本品作預防性治療。

培美曲塞應該在有抗腫瘤化療應用經驗的合格醫師的指導下使用。培美曲塞隻能用於靜脈滴注，其溶液的配製必須按照“靜脈滴注溶液配製”的說明進行。[u]惡性胸膜間皮瘤：[/u]培美曲塞聯合順鉑用於治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m[sup]2[/sup]，滴注10分鍾，順鉑的推薦劑量為75mg/m[sup]2[/sup]滴注超過2小時，應在培美曲塞給藥結束30分鍾後再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑說明書。[u]預服藥物：[/u]皮質類固醇——未預服皮質類固醇藥物的患者，應用培美曲塞皮疹發生率較高。預服地塞米鬆（或相似藥物）可以降低皮膚反應的發生率及其嚴重程度。給藥方法：地塞米鬆4mg，口服，每日2次，培美曲塞給藥前1天、給藥當天和給藥後1天連服3天。維生素補充——為了減少毒性反應，培美曲塞治療必須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的複合維生素製劑。服用時間：第一次給予培美曲塞治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個治療周期，在最後1次培美曲塞給藥後21天可停服。患者還需在第一次培美曲塞給藥前7天內肌肉注射維生素B12一次，以後每3個周期肌注一次，以後的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進行。葉酸給藥劑量：350～1000μg，常用劑量400μg；維生素B12劑量1000μg。（參見[注意事項]項下的“警告”部分）。[u]實驗室檢查監測和推薦的劑量調整方法：[/u]監測——所有準備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計數在內的血細胞檢查，給藥後需監測血細胞最低點及恢複情況，臨床研究時每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項目。患者必須在中性粒細胞≥1500/mm[sup]3[/sup]，血小板≥100,000cells/mm[sup]3[/sup]、肌酐清除率≥45ml/min時，才能開始培美曲塞治療。每周期治療需進行肝功能和腎功能的生化檢查。推薦劑量調整方法——根據既往周期血細胞最低計數和最嚴重的非血液學毒性進行劑量調整。患者如果21天周期仍未從不良反應中恢複，治療應延遲進行。等待患者恢複後，按照表1、表2、表3的要求進行治療。表1：出現血液學毒性時培美曲塞(單藥或聯合用藥)和順鉑的劑量調整中性粒細胞最低值[500/mm[sup]3[/sup]和血小板最低值]50,000/mm[sup]3[/sup]原劑量的75％(兩藥)血小板最低值[50,000/mm[sup]3[/sup]無論中性粒細胞最低值如何原劑量的50％(兩藥)如果患者發生≥3度的非血液學毒性（不包括神經毒性）時（不包括3度轉氨酶上升），應停止培美曲塞治療，直至恢複到療前水平或稍低於療前水平。再次開始治療，按照表2的要求進行治療。表2：出現血液學毒性時培美曲塞(單藥或聯合用藥)和順鉑的劑量調整[sup]a,b[/sup]培美曲塞劑量(mg/m[sup]2[/sup])順鉑劑量(mg/m[sup]2[/sup])除粘膜炎之外的任何3度[sup]c[/sup]或4度非血液學毒性原劑量的75％原劑量的75％需要住院的腹瀉(不分級別)或3度、4度腹瀉原劑量的75％原劑量的75％3度或4度粘膜炎原劑量的50％原劑量的100％[sup]a[/sup]NCI的CTC標準[sup]b[/sup]不包括神經毒性[sup]c[/sup]不包括3度轉氨酶升高出現神經毒性，培美曲塞和順鉑的劑量調整見表3。如果出現3度或4度神經毒性，應停止治療。表3：神經毒性所致培美曲塞(單藥或聯合用藥)和順鉑的劑量調整CTC分級培美曲塞劑量(mg/m[sup]2[/sup])順鉑劑量(mg/m[sup]2[/sup])0-1原劑量的100％原劑量的100％2原劑量的100％原劑量的50％如果患者經曆2次劑量調整後，再次出現3/4度血液學或非血液學毒性（不包括3度轉氨酶升高），應停止培美曲塞治療，如果出現3度或4度神經毒性，應立即停止治療。老年患者——年齡≥65歲的患者除上述的劑量調整方案外無需特殊調整。兒童——不推薦兒童應用培美曲塞，兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。腎功能不全患者——隻要患者肌酐清除率≥45ml/min，按照所有患者的劑量調整方法進行，無特殊劑量調整方法。肌酐清除率低於45ml/min的劑量調整方法尚未確定。因此，當按照Cockcroft-Gault公式計算或用Tc99m-DPTA血清清除方法計算腎小球濾過率後算得的肌酐清除率＜45ml/min時，不應給予培美曲塞治療。男性：(140-年齡)*實際體重(kg)/72*血清肌酐(mg/dl)=ml/min女性：男性肌酐清除率×0.85肌酐清除率＜80ml/min的患者，如果培美曲塞同時合並非甾體類抗炎藥應用應提高警惕，密切監測。（參見[藥物相互作用]）。肝功能不全患者——培美曲塞不經肝髒代謝。肝功能不全的劑量調整參見表2。（參見[注意事項]項下“肝功能不全的患者”部分）。[u]配藥及給藥注意事項：[/u]培美曲塞是一種抗腫瘤藥物，與其它有潛在毒性的抗腫瘤藥一樣，處置與配置培美曲塞時需特別小心，建議使用手套。如果培美曲塞注射液接觸到皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果培美曲塞注射液接觸到粘膜，用水徹底清洗。處置抗癌藥目前沒有統一的推薦標準。培美曲塞不是發泡糜爛劑，無特效解毒劑。到目前為止，有幾例培美曲塞注射液外滲的報告，但研究者均認為並不嚴重。培美曲塞外滲處理可按照對非糜爛劑處理的常規方法進行。[u]靜脈滴注溶液的配製：[/u]1.配置過程應無菌操作。2.計算培美曲塞用藥劑量及用藥支數。每支藥含有200mg培美曲塞。每支瓶中實際所含培美曲塞大於200mg以保證靜脈滴注時能達到標示量。3.每支200mg藥品用8ml0.9％的氯化鈉注射液（無防腐劑）溶解成濃度為25mg/ml的培美曲塞溶液，慢慢旋轉直至粉末完全溶解。完全溶解後的溶液澄清，顏色為無色至黃色或黃綠色都是正常的。培美曲塞溶液的pH值為6.6～7.8。且溶液需要進一步稀釋。4.靜脈滴注前觀察藥液有無沉澱及顏色變化；如果有異樣，不能滴注。5.培美曲塞溶液配好後應用0.9％氯化鈉注射液稀釋至100ml，靜脈滴注超過10分鍾。6.培美曲塞不能溶於含有鈣的稀釋劑，包括美國藥典林格氏乳酸鹽注射液和美國藥典林格氏注射液。其他稀釋液和其他藥物與培美曲塞能否混合尚未確定，因此不推薦使用。 惡性胸膜間皮瘤： 培美曲塞聯合順鉑用於治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m2，滴注10分鍾，順鉑的推薦劑量為75mg/m2滴注超過2小時，應在培美曲塞給藥結束30分鍾後再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑說明書。 預服藥物： 皮質類固醇－未預服皮質類固醇藥物的患者，應用培美曲塞皮疹發生率較高。 預服地塞米鬆（或相似藥物）可以降低皮膚反應的發生率及其嚴重程度。給藥方法：地塞米鬆4mg，口服，每日2次，培美曲塞給藥前1天、給藥當天和給藥後1天連服3天。 維生素補充－為了減少毒性反應，培美曲塞治療必須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的複合維生素製劑。 服用時間： 第一次給予培美曲塞治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個治療周期，在最後1次培美曲塞給藥後21天可停服。 患者還需在第一次培美曲塞給藥前7天內肌肉注射維生素B12一次，以後每3個周期肌注一次，以後的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進行。 葉酸給藥劑量：350～1000μg，常用劑量400μg；維生素B12劑量1000μg。

季節過敏性或常年性鼻炎:通常先手撳噴霧器6-7次作為啟動，直至看到均勻的噴霧，然後鼻腔給藥，每噴噴出糠酸莫米鬆混懸液100mg，內含糠酸莫米鬆一水合物，相當於糠酸莫米鬆50μg，如果噴霧器停用14日以上，則在以後應用時應重新啟動。在每次用藥前充分振搖容器。1.成人(包括老年患者)和青年:用於預防和治療的常用推薦量為每側鼻孔2噴(每噴為50μg)一日1次(總量為200μg)，症狀被控製後，劑量可減至每側鼻孔1噴(總量100μg)，即能維持療效。如果症狀未被有效控製，可增劑量至每側鼻孔4噴(總量400μg

禁用於對培美曲塞或藥品其它成分有嚴重過敏史的患者。

1.季節過敏性或常年性鼻炎在臨床研究中報道與本品有關的局部不良反應(成人及青少年患者)包括頭疼(8%)，鼻出血如明顯出血、帶血粘液和血斑(8%)，咽炎(4%)，鼻灼熱感(2%)，鼻部刺激感(2%)及鼻潰瘍(1%)，這些不良反應常見於使用皮質激素類鼻噴霧劑時。2.鼻出血一般具有自限性，同時程度較輕，與安慰劑(5%)相比發生率較高，但與陽性對照的皮質激素(15%)相比發生率接近或較低，其他反應均與安慰劑相當。3.在小兒患者中，不良反應如頭疼(3%)，鼻出血(6%)，鼻部刺激感(2%)及流涕(2%)均與安慰劑相當。鼻腔吸入糠酸莫米鬆一水合物很少發生即刻過敏反應，極少有過敏和血管性水腫的報道。罕有味覺及嗅覺幹擾的報道。

孕婦及哺乳期婦女用藥：對於孕婦尚未進行足夠或良好的對照研究。 如同其他鼻腔用糖皮質激素製劑，對於孕婦、乳母或育齡婦女，隻有在用藥後對母體、胎兒或嬰兒的益處超過可能產牛的危害時才可使用本品。對母親在孕期接受糖皮質激素診治的嬰兒需注意觀察是否存在腎上腺功能減退。兒童用藥：臨床對照研究表明鼻腔用糖皮質激素可能導致兒童患者生長速度減慢。在缺乏下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸抑製實驗室證據的情況下，觀察到的此種現象提示，對於兒童患者全身糖皮質激素暴露，與通常所采用的HPA軸功能測試相比，增長速度是更敏感的指示劑。這種與鼻腔用糖皮質激素相關的生長速度減慢的長期影響（包括對成年後身高的影響）還是未知的。停止鼻腔用糖皮質激素治療後對生長的潛在影響還未進行充分的研究。對接受鼻腔用糖皮質激素的兒童患者（包括本品50mg）應進行例行檢測（如身高檢查）。延長治療對生長的潛在影響應與獲得的臨床益處和可替代的非糖皮質激素治療的安全性和有效性相衡量。為減少鼻腔用糖皮質激素給藥（包括本品50mg）的全身影響，應測定每位患者的最低有效量。老年用藥：老年患者：總計203名64歲以上（64到86歲）患者接受本品治療，50m

賽珍適用於與順鉑聯合治療無法手術的惡性胸膜間皮瘤。

本品適用於治療成人、青少年和3至11歲兒童季節性或常年性鼻炎，對於曾有中至重度季節性過敏性鼻炎症狀的患者，主張在花粉季節開始前2-4周用本品作預防性治療。

隨機接受培美曲塞和順鉑治療的患者，發生率在1％和5％之間（包括5％）的臨床相關的毒性反應包括：AST，ALT和GGT升高，感染，發熱，中性粒細胞減少性發熱，腎衰竭，胸痛和蕁麻疹；發生率≤1％的臨床相關的毒性反應包括心率失常和運動神經元病。 發生率在1％和5％之間（包括5％）的臨床相關的毒性反應包括：神經障礙，運動神經元病，腹痛，肌酐升高，中性粒細胞減少性發熱，無中性粒細胞減少性感染，變態反應/過敏和多型紅斑；發生率≤1％的臨床相關的毒性反應包括室上性心率失常。

警告： 腎功能下降的患者： 培美曲塞主要通過尿路以原藥形式排出體外。如果患者肌酐清除率≥45ml/min，培美曲塞無需劑量調整。對於肌酐清除率<45ml/min的患者，無足夠患者的研究資料來給予推薦劑量。因此，對於肌酐清除率<45ml/min的患者，不應給予培美曲塞治療。。 骨髓抑製： 培美曲塞可以引起骨髓抑製，包括中性粒細胞、血小板減少和貧血。骨髓抑製是常見的劑量限製性毒性，應根據既往治療周期中出現的最低中性粒細胞、血小板值和最嚴重非血液學毒性來進行劑量調整。 葉酸及維生素B12的補充治療： 接受培美曲塞治療同時應接受葉酸和維生素B12的補充治療，可以預防或減少治療相關的血液學或胃腸道不良反應。 臨床研究顯示，給予葉酸和維生素B12補充治療的患者，接受培美曲塞治療時總的不良反應發生率降低，包括3/4度的血液學毒性及非血液學毒性，例如中性粒細胞減少、粒細胞減少性發熱和3/4度粒細胞減少性感染。 一般注意事項： 培美曲塞應在有抗腫瘤藥物應用經驗的合格醫師指導下使用。應在有足夠診斷與治療技術的醫療機構進行培美曲塞治療，這也可以保證並發症的及時處理。 臨床研究中看到的治療相關不良反應均是可以恢複的。給藥前未給予類皮質激素預處理的患者易出現皮疹。地塞米鬆（或相似藥物）預處理可以降低皮膚反應的發生率及嚴重程度。。 培美曲塞是否導致體液瀦留例如胸水或腹水還不清楚。對於臨床有明顯症狀的體液瀦留患者，可以考慮培美曲塞用藥前進行體腔積液引流。 實驗室檢查： 所有準備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計數在內的血細胞檢查和血生化檢查，給藥後需監測血細胞最低點及恢複情況，臨床研究時每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項目。患者需在中性粒細胞≥1500/mm3，血小板≥100，000cells/mm3、肌酐清除率≥45ml/min時，才能開始培美曲塞治療。 肝功能不全的患者： 膽紅素＞1.5倍正常上限的患者不納入培美曲塞臨床研究；無肝轉移的患者，如果轉氨酶＞3.0倍正常上限，不納入培美曲塞臨床研究；有肝轉移的患者，如果轉氨酶在3.0和5.0倍正常上限之間，納入培美曲塞臨床研究。 腎功能不全的患者： 培美曲塞主要通過腎髒排泄。與腎功能正常患者相比，腎功能不全患者的總體清除率下降，AUC增加。有中度腎功能不全患者，順鉑與培美曲塞聯合用藥的安全性尚未確定。

對於涉及鼻粘膜的局部感染，在未經處理時不應使用本品。由於皮質激素具有抑製傷口的作用，因而對於新近接受鼻部手術或受外傷的患者，在傷口愈合前不應使用鼻腔用皮質激素。使用本品治療12個月後未見鼻粘膜萎縮，同時糠酸莫米鬆可使鼻粘膜恢複至正常組織學表現。與任何一種藥物長期使用一樣，對於使用本品達數月或更長時間的患者，應定期檢查鼻粘膜，如果鼻咽部發生局部真菌感染，則應停止本品或需給予適當處理。持續存在鼻咽部刺激可能是停用本品的一項指征。對於活動性或靜止性呼吸道結核感染，未經處理的真菌、細菌、全身性病毒感染或眼單純皰疹的患者慎用本品。長期使用本品後未見下丘腦垂體腎上腺皮質（HPA）軸受到抑製，但對於原先長期使用全身作用皮質激素而換用本品的患者，需仔細注意。這些患者可因停止使用全身用皮質激素而造成腎上腺功能不全，需經數月後下丘腦垂體腎上腺皮質軸功能才得以恢複。如果這些患者出現腎上腺功能不全的症狀和體征時，應恢複使用全身用皮質激素，並給予其它治療和采取適宜措施。在全身用皮質激素換用本品時，某些患者盡管鼻部症狀有所緩解，但可發生全身用藥時皮質激素的停藥症狀如關節（和/或）肌肉痛，乏力及抑鬱，這時需鼓勵患者