“雙康”引領的雙抗大戰？ 雙抗江湖早已劍拔弩張
相關企業： 四川百利藥業有限責任公司雙康(康方生物，康寧傑瑞)是中國最早開發雙抗的超級聯賽。它可以被視為一個領導者，無論是目標的選擇還是管道的豐富。
2021年，作為康方生物和康寧傑瑞的商業化第一年，許多投資者和同行也特別關注其商業化能力的內容。最近，雙康分別獲得了3.4億元和1.46億元的營業收入，這真是令人震驚。
然而，雖然商業化在第一年取得了優異的成績，但2021也是雙康的痛苦之年。在此期間，由於創新藥物的大幅回落，兩家公司的股價下跌了70%以上，而康方生物的市值不到150億港元，康寧傑瑞的市值不到80億港元。人們不禁感到驚訝的是，這是創新藥物估值泡沫破裂後的一個大錯誤。擁有腐爛街頭仿製藥的國內仿製藥企業市值不可比。
隨著中國第一次雙重抵抗獲得批準的步伐的臨近，雙康估值回歸帶來的喜悅與此同時，由於追趕數百條雙重抵抗管道，雙重抵抗江湖再次充滿了殺戮的氣氛。
商業化由PD-1/L1開啟。
如今，如果沒有PD-1/L1的Biotech研發管道，出門都會不好意思跟人打招呼。
康方生物PD-1安普利單抗是第一個選擇二線治療經典霍奇金淋巴瘤的保守適應症；作為第一個國產PD-L1，康寧傑瑞的恩沃利單抗首發適應症更為激進。對於晚期成人實體瘤患者的治療，雖然審批過程有點曲折，但結果值得選擇不可切除或轉移的微衛星高度不穩定性(MSI-H)/錯配修複功能缺陷(DMMR)。
前者於2021年8月獲批上市，成為第五款國產PD-1；後者於2021年11月獲得批準，是中國第一種國產PD-L1抑製劑，也是世界上第一種皮下注射PD-L1抑製劑。
雙康的步調在一係列發展戰略上出奇的一致。
在商業化戰略方麵，康方生物和康寧傑瑞選擇了第一個商業PD-1/L1。一方麵，他們不僅可以盡快搶占PD-1/L1內卷的市場份額，還可以收回部分研發資金，為後續的重型產品輸血。
但與此同時，雙康並沒有像之前的PD-1四小龍(恒瑞、百濟、信達、君實)那樣將商業化權緊緊握在手中，而是早早地將License-out與中國的商業化權相結合。
康方生物投入了正大天晴的懷抱。2019年8月，兩家合資企業正大天晴康方共同銷售PD-1安普利單抗；2021年12月，康方生物再次宣布，作為中國唯一派安普利單抗的銷售單位，全權負責正大天晴的銷售活動。根據最新年度報告，在2021年，PD-1安普利單抗的銷售收入為2.12億元。
PD-1第一年的橫向銷售似乎是2.12億，無法與四小龍超過10億元的銷售額相比，但由於當時市場還沒有完全開發，所以幾乎沒有競爭。當康方生物PD-1上市時，市場上有大量的競爭產品。在環境下，它仍然可以在三個多月內銷售超過2億美元，而無需進入醫療保險。這表明與正大天青合作銷售是一個明智的選擇。至少這種銷售能力是首屈一指的。
康寧傑瑞的License-out有點複雜。設計完成後，康寧傑瑞將恩沃利單克隆抗體的臨床和商業權出售給思想迪醫藥，思想迪醫藥將國內商業權移交給先生製藥。根據協議，康寧傑瑞享有49%的稅前利潤，而思想迪醫藥享有51%的稅前利潤。先生製藥根據約定的費率和經銷商的采購金額，按月收取服務費。
這還沒有結束。2021年11月，康寧傑瑞與格力製藥子公司簽署了一份全球獨家發展協議，即恩沃利單抗治療大中華區以外的所有病毒性疾病，包括乙型肝炎。整個2021年，康寧傑瑞PD-L1恩沃利單抗收入僅為1160.8萬元，原因是批準較晚。
可以說，康寧傑瑞幾乎把PD-L1皮下注射的價值壓得一幹二淨。
毫無疑問，雙康對PD-1/L1的態度並不是其核心產品，隻有雙抗才是真愛。
進軍國內龍頭的雙抗
2022年可能是國產雙抗商業化的第一年。
2021年8月，康方生物宣布，國家美國食品藥品監督管理局已受理了用於治療複發或轉移性宮頸癌的新藥上市申請，並獲得了國家美國食品藥品監督管理局優先考慮的全球首個新型腫瘤免疫治療新藥卡度尼利雙抗(PD-1/CTLA-4雙抗)。
因此，卡度尼利雙抗有望成為國內首個獲批上市的雙抗藥物。
與此同時，卡度尼利的雙重抗性不僅足夠快，而且具有臨床效果的優勢。在2022年3月在美國舉行的婦科腫瘤學協會（SGO）年會上，卡度尼利單獨用於複發/轉移性宮頸癌。二級和三級治療的臨床結果已經公布，客觀緩解率（ORR）為33%。兩個月前，卡度尼利聯合化療的IB/II期臨床研究數據更好，客觀緩解率（ORR）達到65.9%。與上市PD-1單抗體的公開數據相比，它顯示了更好的療效潛力。
來源：康方生物招股說明書，卡度尼利的四聚體結構。
巧合的是，康寧傑瑞的核心產品KN04和卡度尼利的雙抗體也是PD-L1與CTLA-4結合的雙抗體。唯一的區別是PD-1和PD-L1，它也有望成為世界上第一個PD-L1和CTLA-4的雙抗體，同時針對兩個經臨床驗證的免疫檢查點。
目前，KN046已經在中國啟動了四項關鍵臨床試驗，包括兩項NSCLC關鍵臨床試驗、一項關鍵III期PDAC關鍵臨床試驗和一項關鍵胸腺癌關鍵臨床試驗。世界上大約有20項臨床試驗，包括NSCLC、三陰乳腺癌、ESCC和胸腺癌等10多種腫瘤。這些臨床試驗的結果最初表明KN046具有良好的安全性和顯著的療效。
當然，康方生物和康寧傑瑞除了上述兩款當家雙抗之外，在研究管道中還有自己的王牌雙抗下一梯隊。
通過EGFR-TKI藥物治療的III期臨床研究，包括PD-L-(1)陽性的非小細胞肺癌和EGFR-TKI藥物治療的非小細胞肺癌。
在治療HER2陽性乳腺癌、胃癌/胃食管結合部以及與KN046聯合治療HER2陽性實體瘤的臨床試驗中，康寧傑瑞的KN026(HER2雙抗)已進入關鍵臨床試驗。
綜上所述，從研發進度和技術實力的角度來看，毫無疑問，雙康的雙重抗性研發在中國處於領先地位，這是令人滿意的。然而，在快樂的同時，前景並不是一帆風順的。最大的問題是，雙重抗體的競爭模式似乎比內卷的PD-1更嚴重。
長期以來，雙抗江湖劍拔弩張。
到目前為止，全球已經批準了五款雙抗，即卡妥索雙抗、BLINCYTO、艾美賽珠雙抗、Rybrevant和羅氏基因泰克。
在中國，目前隻有兩款雙抗被批準上市，羅氏艾美珠雙抗和安進/百濟神州BLINCYT。在中國如此龐大的人口基礎下，市場空缺的程度不言而喻。
在這樣一個廣闊的市場背後，有一個非常擁擠的雙抗性研發。據不完全統計，目前中國約有80種雙抗性藥物處於臨床階段，其中一半的研究產品是PD-1/L1，其次是雙抗性經典靶點CD3。
以TGF-β、CD47和CTLA-4為主，與PD-1/L1搭檔。
其中，PD-1/L1與TGF-β的結合是中國研究最多的雙抗體，共有9個PD-L1/TGF-β雙抗體或雙融合蛋白，2個PD-1/TGF-β雙抗體，3個包含PD-L1/TGF-β的三個抗體。
值得注意的是，2021年，默克正在研究的Bintrafuspalfa(PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白)遭遇了連續四次臨床試驗失敗，給PD-1/L1和TGF-β的目標組合蒙上了一層不確定的危險。
事實上，康方生物和康寧傑瑞並沒有再次承諾雙抗軌道。根據最新年報，信達生物和百濟神州是中國雙抗布局最多的企業。目前，已有6款雙抗軌道進入臨床。信達生物主要由PD-1/L1組合組成，百濟神州主要從安金License-in到大量CD3。
此外，在臨床階段，國內有普米斯生物(4型)、友友(4型)、百利製藥(3型)、宜明昂科(3型)、齊魯製藥(3型)、康寧傑瑞(3型)、岸邁生物(3型)等3種雙抗品種的藥企。
據預測，在PD-1/L1銷售在中國實現爆炸性增長的背景下，雙抗全球市場規模將在2025年超過500億元，雙抗藥的研發也呈現出競爭的生動景象。然而，就像PD-1/L1一樣，雙抗在真正開始之前就出現了同質化競爭的內部範圍問題，這也給了後來者一些警告。隻有尋求產品差異化，他們才有機會趕上和超越前者。醫藥智能網絡將繼續關注。
