【非小細胞肺癌、肺癌、肺鱗狀細胞癌、肺腺癌、小細胞肺癌、中央型肺癌、周圍型肺癌】PRJ1-3024膠囊

組織學或細胞學確診的不能手術治療且經二線係統性治療失敗或不能耐受的和/或目前尚無有效標準治療的晚期或複發性實體瘤
目前接受肺癌、肝癌、腎癌、胃癌、食管癌、子宮內膜癌、皮膚鱗癌、小細胞肺癌、三陰乳腺癌、頭頸鱗癌MSI-H或DMMR、皮膚黑色素瘤、宮頸癌、尿路上皮癌

1 1) 組織學或細胞學確診的不能手術治療且經二線係統性治療失敗或不能耐受的和/或目前尚無有效標準治療的晚期（Ⅲb 期、Ⅲc 期，不適合接受多學科治療）、轉移性（Ⅳ期）或複發性實體瘤；
2 2) >18歲的，男性或女性（未懷孕或處於哺乳期）受試者；
3 3) I期劑量遞增階段，候選的晚期實體瘤包括： a) 皮膚黑色素瘤；默克爾細胞；腎細胞癌（RCC）；尿路上皮細胞癌；無EGFR、TRK受體或間變性淋巴瘤激酶陽性突變/融合的NSCLC；TNBC；HNSCC；MSI-H或dMMR；TMB-H；胃癌；宮頸癌；子宮內膜癌；皮膚鱗狀癌；小細胞肺癌；食管癌；和HCC，或研究者與申辦者溝通後確認的其它瘤種。 II期（劑量擴展階段），包括皮膚黑色素瘤、透明細胞或非透明細胞RCC、TNBC、NSCLC、HCC、MSI-H/dMMR、GC/GJC、或研究者與申辦者溝通後確認的其它瘤種。每個腫瘤及既往治療的納入標準如下： b) 皮膚黑色素瘤、透明細胞或非透明細胞RCC、TNBC、NSCLC、HCC、MSI-H/dMMR、GC/GJC、或研究者與申辦者溝通後確認的其它瘤種。每個腫瘤及既往治療的納入標準如下： ？ 皮膚黑色素瘤：受試者必須有組織學證據、不可切除的III/IV期黑色素瘤； ？ RCC：受試者必須有晚期（不能接受手術或放射治療）或轉移性（美國癌症聯合委員會AJCC 定義的IV期)RCC；有組織學證據的腎細胞癌； ？ TNBC：使用標準免疫組化(IHC)方法檢測，受試者的雌激素受體和孕激素受體陽性的細胞<1%，並符合美國臨床腫瘤學會/美國病理學學院指南(Allison2020)的疾病定義；由當地病理學家使用IHC或原位雜交確定人類表皮生長因子2陰性； ？ NSCLC：受試者必須有局部晚期/轉移性NSCLC的組織學診斷證據，沒有EGFR受體、TRK受體、間變性淋巴瘤激酶、ROS1重排，或BRAF陽性突變/融合的非鱗狀或鱗狀NSCLC； ？ HCC：受試者患有局部晚期/轉移性HCC，無法接受手術幹預，受試者的Child-Pugh評分必須為5~6分或B7。； ？ MSI-H/dMMR：受試者必須有局部檢測(聚合酶鏈反應或IHC)證據證明微衛星不穩定性； ？ GC/GJC：受試者必須有局部晚期/轉移性GC/GJC的組織學診斷證據，無法接受手術幹預； ？ 研究者與申辦者溝通後確認的其它瘤種；
4 4) 東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分≤1分；
5 5) 根據RECIST1.1標準的定義，受試者必須有至少1個可測量病灶（劑量遞增階段可納入可評估病灶），既往經放療的病灶不能作為靶病灶，除非該病灶明顯進展；
6 6) 研究者評估受試者的生存期>3個月；
7 7) 能夠口服用藥，且願意配合記錄每天的研究藥物使用情況；
8 8) 血液學功能，包括： a) 血小板計數（PLT）≥100*109/L(注意：在研究藥物給藥前14天內禁止使用輸血、升白製劑或其它醫學支持治療)； b) 中性粒細胞絕對計數（ANC）≥1.0*109/L(注意：在研究藥物給藥前14天內不可使用生長因子維持ANC標準)； c) 血紅蛋白（Hb）≥9.0g/dL；
9 9) 肝功能，具體要求如下： a) 穀丙轉氨酶和穀草轉氨酶AST和ALT≤1.5倍正常值上限（ULN）（肝轉移或肝細胞癌時AST/ALT≤3倍ULN） b) 血漿總膽紅素≤1.5倍ULN（如果是Gilbert綜合征或溶血，則該指標可接受的範圍為≤3倍ULN）； c) 肝細胞癌伴肝硬化患者，白蛋白≥28g/L, INR≤2.3×ULN
10 10) 腎功能：肌酐≤1.5倍ULN，或肌酐清除率（Cr）≥50mL/min，可實驗室測量或由Cockcroft-Gault公式利用受試者實際體重估算。
11 11) 凝血功能，須滿足如下條件： a) 未接受抗凝治療的患者：凝血酶原時間（PT）和部分活化凝血活酶時間（aPTT）≤1.5倍ULN； b) 接受抗凝治療的患者：必須服用穩定劑量的抗凝劑治療≥1個月；
12 12) 有生育可能的受試者及其伴侶，均自願在整個治療期間及治療結束後3個月內采取有效方式避孕。無生育能力的女性可以不進行妊娠試驗及避孕，但需滿足：絕經後的婦女停經至少12個月，才可判斷為無生育能力；
13 13) 能夠理解並自願簽署書麵的知情同意書（知情同意書必須在任何研究程序開始前由受試者簽署）；
14 14) 願意並能夠配合研究過程和隨訪檢查；
15 15) II期階段，需提供存檔腫瘤標本組織或組織樣本（約12張未染色切片）。I期劑量爬坡階段應盡可能提供12張未染色玻片，若無法提供部分或足夠的切片，不影響受試者入組。用於生物標誌物分析的腫瘤組織不應該從曾經接受過放射治療的腫瘤病灶采集。如果腫瘤活檢不可行且沒有可用的存檔組織，經研究者和醫學監查人員同意，受試者可在不進行腫瘤活檢的情況下入組。

1 1) 具有患有其它的惡性腫瘤病史，以下情況除外：得到充分治療的局部基底細胞或皮膚鱗狀細胞癌；原位宮頸癌；充分治療、乳頭狀、非侵入性的膀胱癌；其它得到充分治療且當前處於完全緩解狀態的1~2期癌症；或已經完全緩解2年以上的任何其它癌症。
2 2) 已知存在有症狀的腦轉移需要使用潑尼鬆龍（或其它同類製劑）≥10mg/天；除非：診斷為腦轉移的患者，在接受PRJ1-3024治療前，已完成治療且從化療和（或）完全切除中恢複，滿足轉移情況下對類固醇使用的要求，且基於前期治療後≥4周的中樞神經係統成像結果顯示，能夠保持疾病穩定；
3 3) 首次PRJ1-3024藥物治療前6個月內患有具有臨床意義的心血管疾病，包括：包括心肌梗死、動脈血栓栓塞或腦卒中；需藥物治療的有症狀的心律失常或不穩定心律失常；需要治療的心絞痛；有症狀的外周血管疾病；依據紐約心髒協會標準，3級或4級充血性心力衰竭；3級高血壓(舒張壓≥110mmHg或收縮壓≥180mmHg)；或經研究者評估的先天性QT間期延長綜合征，必要時可與醫療監查人員協商確定。
4 4) 有臨床意義的心電圖（ECG）異常，包括：需藥物治療的不穩定型心律失常、2級II型房室傳導阻滯、3級房室傳導阻滯、2級心動過緩。
5 5) 經Fridericia公式校正後的QT/QTc間期顯著的基線延長（例如：反複出現QTc間隔>480ms；CTCAE 1級）
6 6) 存在導致尖端扭轉的其他危險因素相關病史(如心力衰竭、低鉀血症和QT間期延長綜合征家族病史)；
7 7) 使用延長QT/QTc間期的伴隨藥物（詳見：https://www.crediblemeds.org/drugsearch）
8 8) 在PRJ1-3024治療開始前14天內，持續存在全身的細菌、真菌或病毒感染（包括上呼吸道感染）。 注意：皮膚或指甲局部真菌感染的受試者允許入組。受試者可能接受預防性抗生素給藥，隻要方案沒有出於藥物相互作用的考慮禁止該抗生素使用。
9 9) 未經治療的活動性乙型肝炎受試者（HBsAg陽性且HBV-DNA超過1000拷貝/ml（200 IU/ml）或高於檢測下限，以高者為準），對於患有乙型肝炎的受試者，要求在研究治療期間接受抗乙肝病毒治療；活動性的丙型肝炎受試者（HCV抗體陽性且HCV-RNA水平高於檢測下限）、人類免疫缺陷病毒或獲得性免疫缺陷綜合征（HIV）相關疾病。 注意：HCC受試者伴隨HBV，隻有在研究者判定其肝炎處於臨床穩定狀態，才可能被納入研究；沒有正在接受治療的HCC受試者伴隨HCV允許入組。
10 10) 既往放療或化療藥物所致的AE仍持續，尚未恢複到<2級，脫發除外。
11 11) 在PRJ1-3024治療開始前的30天內接受了活疫苗。
12 12) 在PRJ1-3024治療開始前4周內進行大手術。
13 13) 經曆實體器官或骨髓祖細胞移植。
14 14) 經曆大劑量化療需要幹細胞挽救。
15 15) 有活動性自身免疫性疾病病史（Graves病、甲狀腺炎、控製良好的1型糖尿病、白癜風或僅接受局部治療的銀屑病不在此列）
16 16) 正在進行免疫抑製治療，包括全身或腸道糖皮質類固醇。 注意：在篩選期和研究期間，受試者可能使用全身的 (劑量<10mg潑尼鬆或同類藥物)、局部或吸入糖皮質激素。
17 17) 在PRJ1-3024治療開始前28天或5個藥物半衰期內（以時間更短的為準），接受抗腫瘤治療（化療、放療、手術、免疫治療、激素治療、靶向治療、生物治療，但因治療甲狀腺功能減退和雌激素替代治療所使用的激素，抗雌激素類似物，抑製血清睾酮水平使用的激動劑除外）；對於激素難治性乳腺癌，允許同時使用激素剝奪治療。
18 18) 在PRJ1-3024首次用藥前的28天內受其它臨床研究藥物，或計劃在參與本研究期間參加另一項臨床試驗，觀察性（非幹預）臨床研究或幹預性研究的生存隨訪期除外。
19 19) 在研究開始前的14天或所用藥物的5個半衰期內使用細胞色素P450 3A(CYP3A)的強抑製劑（以時間更長的為準）或研究前7天內使用葡萄柚汁或葡萄柚產品，而未經研究者和醫療監查人員許可(CYP3A強抑製劑列表見附錄G)。
20 20) 在研究開始前的14天或所用藥物的5個半衰期（以時間更長的為準）內使用CYP3A的強誘導劑，而未經研究者和醫學監查人員的許可(見附錄G)
21 21) 治療前使用過其他HPK1抑製劑。
22 22) 研究者認為，目前使用的任何中藥或非處方藥可能具有抗腫瘤作用。
23 23) 對PRJ1-3024或其成分過敏感，或存在藥物或其他過敏原因的過敏史，經研究者或醫學監查員判斷（如適用當）不適合參與研究。
24 24) 存在任何疾病，醫療情況，器官係統功能障礙或社會環境等情況，包括精神疾病或藥物濫用，研究者認為可能存在幹擾受試者簽署知情同意書的能力，不利於受試者配合和參與研究，或幹擾研究結果的解釋的情況。
25 25) 需要頻繁引流且有症狀的腹腔積液或胸腔積液或心包積液。
26 26) 現在或既往患有間質性肺病。
27 27) 既往CPI治療後出現過≥3級irAEs（藥物可控的甲減除外）。

北京腫瘤醫院,四川大學華西醫院,解放軍總醫院第五醫學中心南院（原307醫院）,浙江省腫瘤醫院,鄭州大學附屬第一醫院

1.交通補助：每個探訪150-200元/次； 2.采血補助：每個探訪200元/次