病因尚不明確。歸因仍可分為內因和外因，內因目前認為與遺傳因素相關，外因則與感染、環境（如紫外線）、藥物、內分泌、心理等因素相關。
2.1遺傳因素
係統性紅斑狼瘡患者家族的發病率可達13%，提示與遺傳相關；另一方麵研究發現，同卵雙胞胎發病率為40%，而異卵雙胞胎的發病率僅3%；從多個SLE家族性連鎖分析中已找到了6個基因位點(1q22-24、1q41-42、2q37、4p15-16、6p11-22和16q12-13)；係統性紅斑狼瘡發病率存在種族和性別差異，也提示種族基因和性別基因可能是其因素之一；在分子水平研究發現，係統性紅斑狼瘡患者的易感基因HLA-DR2、HLA-DR3檢出率高於正常人。
2.2感染因素
在外因方麵，係統性紅斑狼瘡患者的腎小球內皮細胞和皮損中可找到包涵體及類包涵體物質；血清中抗病毒抗體滴度增高；目前認為係統性紅斑狼瘡的發病與某些病毒持續而緩慢的感染有關。
2.3紫外線
25%～35%的SLE病人對日光過敏，研究表明，紫外線的照射可使皮膚的DNA轉化為胸腺嘧啶二聚體，提高了免疫原性，並使角質細胞產生白介素1，增強了免疫反應，是激發係統性紅斑狼瘡重要的環境因素。
2.4食物因素
食物方麵，含補骨脂素的食物如芹菜、無花果、西芹等，具有增強係統性紅斑狼瘡病人光敏的潛在作用。含聯胺基團的食物如蘑菇、某些食物燃料（如酒石酸類食物）、煙熏類食物及煙草等，可誘發係統性紅斑狼瘡。含L-刀豆素的食物如苜蓿類的種子、新芽以及多種豆莢類植物等，也與係統性紅斑狼瘡的發病有關。
2.5化學因素
一些化學物質同樣可能是SLE的誘發因素，如含有反應性芳香胺的染發劑、唇膏和一些有機化合物（如三氯乙烯、石棉、矽石等）可以激發係統性紅斑狼瘡。
2.6藥物因素
藥物因素也不容忽視，藥物引起係統性紅斑狼瘡或導致病情活動的占3%~12%。一些抗菌素（如青黴素、鏈黴素、頭孢菌素、磺胺類等）、抗結核藥（如異煙肼）、抗甲亢藥、抗心律失常藥、抗精神病藥（如氯丙嗪、苯妥英鈉）、保泰鬆、金製劑、肼屈嗪、普魯卡因胺一些生物製劑（如某些疫苗、轉移因子、幹擾素）等均可引起藥物性狼瘡或誘發狼瘡複發，研究發現，藥物可引起的係統性紅斑狼瘡病人中HLA-DR4表達顯著增多，一些藥物具有免疫原性，可激發體內抗體的產生。此外，藥物引起的係統性紅斑狼瘡除病人的易感性外，還有一定的劑量依賴性。藥物引起的狼瘡往往臨床表現輕，累及腎、皮膚、神經係統少，發病年齡較大，病程較短和輕，血中補體不減少，90%以上抗組胺抗體呈陽性，血清單鏈DNA抗體陽性。
2.7內分泌因素
雌性激素水平對SLE的發病起重要作用。係統性紅斑狼瘡在生育年齡女性中的發病率明顯高於男性，妊娠初3個月病情加重，在青春期前和絕經期後女性中的發病率僅略高於男性，故認為雌激素與係統性紅斑狼瘡的發病相關。已發現係統性紅斑狼瘡病人性激素的異常突出表現為女性病人產生較強而持久的雌激素效應和較弱的雄激素效應，女性激素對免疫調節起著重要作用。
還有長期的負麵情緒或過度壓抑，則容易誘發病情急性發作，此種情緒效應是通過神經-免疫-內分泌網絡起致病作用。
3.發病機製：
一般認為，疾病由外因通過內因起作用，SLE也不例外。具有SLE遺傳易感性的先天條件，在後天遭遇感染、環境等上述單因素或複合因素後，激活體內的免疫細胞（研究認為，多因素激活T細胞後，活化的T細胞反過來再激活B細胞），引起凋亡過程缺陷、細胞因子網絡異常，從而釋放大量的免疫炎症因子（如TNF-α、IL係列因子如IL-6、IL-8、IL-10、免疫球蛋白等），產生大量針對自身抗原的抗體如抗核抗體（ANA）、抗dsNDA、抗Sm、抗SSA、抗SSB等多種致病性抗體和免疫複合物，這些過量的抗體及免疫複合物無法或未及時被機體有效清除，即沉積在血管壁、組織等，引起一係列的損傷如小血管炎、器官損傷等，從而表現為腎炎、關節炎、心內膜炎，肺、肝、皮膚及神經病變等受損器官相應的臨床病變。
中醫認為本病發生多因先天稟賦不足，後天又失調養，致使陰陽不調，氣血失衡，經脈阻隔，氣血淤滯；或因七情內傷，氣急惱怒、過度疲勞等因素，傷及髒腑；而日光照射，邪熱入裏，外感毒邪等，又是發病的主要誘因。
急性活動期多屬毒熱熾盛，可出現氣血兩燔的征候，如紅斑、高熱、神昏譫語等；久熱耗氣傷陰，氣陰兩傷可出現低熱乏力，唇幹舌紅，言語低微症狀。毒熱淤滯，阻隔經絡，可出現肌肉酸楚；關節疼痛等症狀；病久不愈，致使五髒俱虛，出現各種錯綜複雜的征候：病邪入心，證見驚悸怔恐：病邪入肝，證見兩肋脹疼，口苦咽幹；病邪入脾，則可見四肢無力，胸脘痞滿，腹脹納差，四肢水腫；邪入心包，則有神昏譫語；腎為先天之本，主一身之陰陽，陰陽互根，陰虛日久，亦可損及陽，而出現陰陽俱虛之證，證見麵色蒼白，腰膝酸軟無力，發枯易脫，耳鳴失聰，尿色清長或為尿閉，四肢不溫，全身水腫等。總之，此病在整個病程中可出現虛實夾雜，寒熱交錯等多種複雜現象，最後可因毒熱內攻，五髒俱虛，氣血淤滯，陰陽離決而死亡。
