血栓形成疾病病因
一、發病原因
血栓栓塞性疾病在臨床上甚為多見，涉及的病因相當廣泛。近年來，隨著基礎醫學的發展，對血小板生物化學、血管內皮細胞功能、凝血因子化學結構以及超微結構研究的深入，對血栓形成過程有了更多的了解。目前認為血栓形成是複合因素所引起的，其中血管壁、血小板、血流速度、血液黏度和凝血活性等，均有重要作用。近來對於血液蛋白酶抑製物的研究，發現了一些先天性血栓性物質或先天性血栓傾向的病人，對血栓栓塞性疾病的病因和發病機製又有了進一步的認識，常見的病因如下：
1.血栓性素質
(1)抗凝物質缺乏：抗凝血酶Ⅲ缺乏、異常抗凝血酶Ⅲ症、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、肝素輔助因子Ⅱ缺乏。
(2)纖維蛋白溶解異常：纖溶酶原缺乏、纖溶激活物質缺乏、纖溶抑製物增多、異常纖維蛋白原血症。
2.靜脈血栓形成
(1)血流淤滯：妊娠、肥胖、創傷、外科手術、充血性心力衰竭、臥床過久。
(2)凝血亢進：惡性腫瘤、骨髓增生性疾病。
(3)其他：口服避孕藥、溶血危象。
3.動脈血栓形成
(1)血管壁異常：動脈粥樣硬化、高脂血症、糖尿病。
(2)血液黏度增高：真性紅細胞增多症、漿細胞病、燒傷。
(3)血小板功能異常：原發性血小板增多症。
4.微循環血栓形成
(1)栓塞：多見於動脈血栓。
(2)凝血活性增高：細菌性內毒素、病毒、溶血、壞死組織、腫瘤細胞、血栓性血小板減少性紫癜、血清病、播散性血管內凝血。
二、發病機製
1.血管壁損傷
血管壁的管腔表麵由內皮細胞覆蓋，其總麵積超過1000m2，正常的血管內皮細胞具有抗栓特性，它通過表麵負電荷，釋放各種物質，譬如ATP酶、ADP酶、組織纖溶酶原活化劑(tpA)、凝血酶調節蛋白(TM)、組織因子途徑抑製物(TFPI)、內皮衍生鬆弛因子(EDRF)、PGI2等物質，防止了血小板黏附、聚集，促進纖維蛋白溶解、抑製血液凝固過程，增強抗凝作用而達到保持血液流動性，防止血栓形成的作用。當內皮細胞受到機械、感染、免疫、化學物和代謝產物等損傷時，內皮細胞脫落而導致內皮下組織暴露，或各種先天性疾病中的內皮細胞功能缺陷時，血管壁喪失了這些抗栓作用，同時，血管壁中存在的潛在促血栓形成機製產生了有利血栓形成的變化，如vWF、組織因子(TF)等。血管有利於血栓形成的變化可能通過下列機製：
(1)促進血小板黏附與聚集：
正常內皮細胞脫落後，內皮下組織即暴露於血液中，血小板黏附是導致血栓形成的最早反應之一，血小板黏附在內皮下的成分包括膠原、層素、微纖維以及vWF。硫酸乙酰肝素在血管表麵形成強大的負電荷，內皮細胞表麵的ATP酶ADP酶以及PGI2形成是正常血管防止血小板黏附與聚集的另一機製。ATP酶與ADP酶則促進內皮細胞損傷及血細胞損傷時釋放的ADP降解成AMP而阻止了血小板聚集作用，這些功能在內皮細胞受損或脫落時下降。
(2)血管收縮與痙攣：
內皮細胞能分泌具有強烈縮血管作用的物質內皮素，能引起動脈、靜脈血管收縮。內皮素的縮血管作用較血管緊張素強10倍，且作用持久，另一種血管收縮劑為血小板活化因子(PAF)，是內皮細胞損傷時的一種產物，這種物質也是血小板聚集誘導劑，促使血小板在局部損傷處發生聚集。血管內皮細胞分泌PGI2及EDRF(其本質為NO)，在內皮細胞損傷時，其釋放量也下降，從而失去調節正常血管舒張的功能。許多物質可以刺激內皮細胞生成PGI2，如ATP、ADP、PAF、凝血酶，內皮素及NO等。PGI2通過擴張血管及抑製血小板聚集發揮抗栓作用。血管壁合成PGI2的能力大小為動脈>靜脈>毛細血管，血管壁的內層>中層>外層，上肢血管>下肢血管，這些差異也許與不同部位血栓形成的發生率不同有關。
(3)纖溶活性：
內皮細胞合成和分泌兩種重要的生理性纖溶酶原活化劑，即t-PA和尿激酶纖溶酶原活化劑(u-PA)，以清除正常血液循環中形成的少量纖維蛋白，是體內重要的纖溶係統。內皮細胞釋放的t-PA約95%被過量的纖溶酶原抑製物(PAI)快速結合而失去活性，也同時失去與纖維蛋白結合的能力。許多因子可以在基因轉錄水平刺激內皮細胞合成PAI-1，如白介素-1，腫瘤壞死因子，凝血酶、內毒素、脂蛋白α、糖皮質激素。而胰島素和胰島素樣生長因子則是通過基因轉錄後的調節，促使PAI-1生成。在血栓性疾病中，患者血漿的t-PA活性下降。可能與PAI增高有關。
(4)血管壁的促凝作用：
正常血管壁參與止血作用是與其促凝作用有關，在病理狀態下，這種作用則成為促成血栓形成的一個因素。這種促凝作用包括：
①內皮細胞在受凝血酶、內毒素刺激後，細胞表麵能表達組織因子(TF)，這種因子是一種跨膜糖蛋白，它與因子Ⅶ/Ⅶa結合形成的複合物，導致因子Ⅸ與因子Ⅹ的活化，始動凝血瀑布。
②內皮細胞具有結合凝血因子Ⅸa的功能，在因子Ⅶ存在下，促使因子活化，後者與因子Va、Ca2 構成凝血酶原，促進凝血過程。
③內皮細胞表麵含有激活因子Ⅻ的功能，促使因子Ⅻ活化。
(5)血管壁的抗凝作用：
在保護血管內血液流動狀態中，血管內皮細胞的強大抗凝作用起重要作用。它們通過存在血管內皮表麵的蛋白多糖、血栓調節蛋白(TM)、組織因子途徑抑製物(TFPI)等因子的抗凝作用，防止血管內凝血的發生。硫酸乙酰肝素是葡萄糖胺多糖中最主要的一種，有濃集AT-Ⅲ等內皮表麵的作用，在內皮表麵構成硫酸乙酰肝素-AT-Ⅲ的抗凝係統，迅速滅活血管內活化的凝血因子。存在於內皮細胞表麵的TM是加速凝血酶活化蛋白C的主要輔助因子，此外TM也能增強因子Ⅹa激活蛋白C的作用，減少凝血酶形成。近年來對TFPI進行了廣泛研究，TFPI合成部位在內皮細胞和肝髒，是TF的強大抑製劑。它能阻斷外源性凝血途徑的活化過程。當內皮細胞損傷或脫落時，上述抗凝作用就明顯降低或丟失，造成了有利於血液凝固的變化。
2.血小板因素
血小板在止血與血栓形成中，通過下麵兩種機製發揮作用：
①血小板是栓子中的主要組成成分，特別是在動脈血栓形成中、以及在微小血管的微血栓子形成中。
②通過它的促栓作用及釋放產物，有利於血小板聚集，栓子形成，刺激白細胞以及損傷內皮細胞，促進血液凝固，有利於血栓形成。
在血栓性疾病中，血小板活化與血栓形成存在密切關係。在冠心病中，血小板外形變化為刺激型(血小板偽足形成)增多，血小板黏附性和血小板對各種聚集誘導劑(ADP、腎上腺素、膠原或花生四烯酸)的聚集反應增強，血漿中血小板釋放產物(ADP、5-HT、β-TG、TXA2等)濃度增高，血小板α顆粒膜蛋白(GMP-140)在血小板表麵及血漿中濃度增強，表明血小板活化是血栓形成的重要病理機製之一。導致血小板活化的原因基本有兩點：
①特殊流場下導致血小板活化。
②各種刺激物，包括藥物、生物活性物、化學物以及免疫抑製劑等，在臨床研究中已報道了導致血小板活化的原因。
3.白細胞及紅細胞因素
近年來流行病學調查資料顯示，白細胞數與心血管病存在一定關係。一些研究顯示白細胞計數在預測心肌梗死上是一項類似血壓、血清膽固醇一樣有價值指標，是獨立危險因子。
(1)白細胞是血栓中的一個成分，下列作用可能是白細胞參與血栓形成的機製：
①白細胞的黏附作用：人們很早就發現白細胞具有黏附血管壁的功能，這種黏附作用在正常狀態下是很輕微的，在血流緩慢的靜脈中較為多見，當靜脈發生淤滯或者小動脈被壓迫閉塞時，白細胞黏附作用主要取決於白細胞與內皮細胞表麵黏附受體功能。它表麵的黏附受體可受白三烯B4、膠原、5-HT、腎上腺素、激肽、CSA、TNF等物質刺激，而在數分鍾內上調，從而增加其在內皮細胞表麵的黏附。
②毒性氧化等物質的釋放：活化的和黏附在血管表麵的單核細胞釋放反應性超氧代謝物，這些O2- 能使EDRF滅活而降低內皮細胞功能。活化的單核細胞釋放出多種細胞因子，包括白介素-1、TNF以及蛋白水解酶，陽離子蛋白原、膠原酶，損傷內皮細胞，損傷血管擴張功能，並使血小板與中性粒細胞黏附、聚集及激活。
③白細胞的流變特性：白細胞直徑約為8μm，而小的毛細血管直徑才5～6μm，因此通過微血管時，白細胞的變形能力決定了它在血管中的流通程度，當白細胞活化後，出現偽足突起，細胞質硬度增加，白細胞極易被扣留在微血管內，引起流動遲緩。
④白細胞的促凝作用：在急性白血病中，尤其是急性早幼粒白血病存在著嚴重的止凝血功能紊亂，並發DIC。在早年的研究中，已認識到並發DIC的原因存在白血病細胞釋放促凝物質。白血病細胞的促凝物質可分成兩類：一類為通過外源性凝血途徑，另一類通過內源性凝血途徑，但兩類促凝物質均是通過激活因子Ⅹ起促凝作用。
(2)紅細胞在血栓形成中的作用：
①紅細胞聚集：在心肌梗死，Waldenström巨球蛋白血症、腫瘤等疾病中，血液循環中可見巨大的成堆紅細胞聚集體，它們在微循環中起到類似血小板聚集體的作用，影響微循環的正常血液灌注。
②全血黏度增高：全血黏度主要取決於紅細胞。紅細胞數量的增高以及可變形能力的下降均可使全血黏度增高。血液黏度增高時，致使血流阻力增高，流動速度緩慢，造成組織缺血、缺氧、從而使組織中各種代謝產物蓄積。
③促進血小板黏附、聚集和釋放：紅細胞促進血小板黏附和聚集，有利於止血和血栓形成，其促進作用通過下列機製：A.物理作用：即紅細胞與血小板的碰撞，加強了血小板向血管內壁的輸送速度與頻率。紅細胞數量增多，可變形能力下降時，這種作用就越大。B.化學作用：即紅細胞釋放ADP引起血小板聚集，這種機製主要是在高切應力下發揮作用。最近有人提出，紅細胞釋放的少量血紅蛋白，通過自由基的形成而誘導血小板聚集。紅細胞的存在，也能加強血小板釋放反應。
4.凝血因子在血栓形成中的因素
(1)凝血因子缺乏：
①先天性凝血因子Ⅻ缺乏症：本病由OD Rathoff等於1955年首先描述，並以該患者姓名命名所缺乏的因子為Hagemam因子，患者有APTT延長，但無出血，因子Ⅻ缺乏症在人群中有較高的發病率，本病為常染色體隱性遺傳，分兩型：Ⅰ型交叉反應物質陰性(CRM-)，其因子Ⅻ含量與活性平行減少;Ⅱ型交叉反應物質陽性(CRM )，為分子結構異常所致。在純合子中因子Ⅻ活性低於1%，抗原測不到，APTT>120s;在雜合子中，因子Ⅻ活性為25%～50%，抗原含量為35%～65%，而APTT延長5%～20%。因子Ⅻ缺乏導致血栓形成機製與內源性纖溶活性下降有關。
②高分子激肽原缺乏症：尚未見血栓栓塞症的報道，但在先天性激肽釋放酶原缺乏症中，有血栓栓塞症的報道，在35例已報道的患者中，有3例(8.6%)發生血栓形成。
(2)凝血因子增高：
①纖維蛋白原增高：在血栓性疾病中，存在著纖維蛋白原濃度增高。原因尚不清除，已發現許多相關的因素，如肥胖、糖尿病、吸煙、脂質增高、血壓增高等。纖維蛋白原濃度增高有利於血栓形成的機製，包括增高血漿和全血黏度，改變血液流動及增高對血管內皮的切變應力，與LDL結合有利於動脈粥樣硬化，是凝血酶的底物和血小板聚集中的基本成分，為內皮細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞等的趨化成分。
②因子Ⅶ活性增高：因子Ⅶ活性增高在血栓性疾病中的意義由英國的Northwick Park心髒研究中心提出的，他們發現因心肌梗死或腫瘤而病死者的因子Ⅶ活性明顯高於存活者(P<0.01)，糖尿病或微血管疾病患者的因子Ⅶ活性明顯高於正常人(P<0.01)。吸煙、飲酒、服避孕藥均可使因子Ⅶ活性增高，在口服避孕藥中尚有因子Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ等升高的報道。年齡，種族和血型也與因子Ⅶ活性相關。
(3)凝血因子分子結構異常：
①異常纖維蛋白原血症：目前至少已報道有250例本症患者，本病為常染色體隱性遺傳，在已報道的病例中，在臨床上約20%患者有反複血栓栓塞症，25%有出血，7%同時發生出血和血栓形成，而半數患者無症狀。纖維蛋白原功能缺陷包括下列4種：A.纖維蛋白肽鏈釋放異常。B.纖維蛋白單體聚合或因子Ⅻa介導的交聯異常。C.對纖溶酶降解交聯的纖維蛋白作用不敏感。D.與纖溶酶原結合能力降低。其中以纖維蛋白單體聚合功能異常和對纖溶酶降解作用不敏感的功能缺陷最為多見。
②因子Ⅷ分子異常：1991年有一篇文獻報道瑞典1個因子Ⅷ缺陷伴易栓症的家族，患者44歲，男性，伴多發性血栓形成，其兄和舅父2個也有血栓栓塞史，其缺陷原因可能係因子Ⅷ分子的點突變導致異常分子生成有關，產生一種對活化蛋白C降解作用不敏感的因子Ⅷ。
(4)凝血因子活化：
大手術、創傷時組織因子進入血液循環，促使凝血因子活化、血液凝固。嚴重血管內溶血，紅細胞的磷脂成分起到促凝作用。腫瘤和急性白血病，尤其在急性早幼粒細胞白血病細胞，可釋放出直接激活因子Ⅹ或因子Ⅶ的促凝物，人工瓣膜可激活因子Ⅻ，啟動內源性凝血過程。輸注過多的凝血酶原複合物可誘發血栓形成，因為該製劑由含激活的凝血因子Ⅹa、Ⅸa和Ⅶa，血栓形成發生率為5%～10%。
5.抗凝因子在血栓形成中的因素
(1)抗凝血酶Ⅲ減少或缺乏：
①遺傳性抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)缺陷症：1965年O Egeberg在挪威報道了第1個遺傳性AT-Ⅲ缺陷症家族，患者AT-Ⅲ水平降至正常值50%，伴反複的靜脈血栓形成。正常人群中，AT-Ⅲ缺陷症的發病率達1/5000，大多數患者在35歲前發生血栓栓塞症。根據AT-Ⅲ功能與抗原含量測定，結合基因分析，將其分為Ⅰ型及Ⅱ型(a、b、c3個亞型)。基因異常是Ⅱ型及部分Ⅰ型AT-Ⅲ缺乏症的發病原因，由於血漿中AT-Ⅲ濃度或活性降低，導致血液凝固性升高，是血栓形成的原因。
②獲得性AT-Ⅲ缺乏症：可由下列3種原因引起：A.AT-Ⅲ合成減少，主要見於各種肝髒疾病(肝炎、肝硬化)、口服避孕藥、接受門冬酰胺酶(L-asparaginase)治療，服用左旋咪唑等。B.AT-Ⅲ丟失過多，主要見於消化道疾病和腎病。C.AT-Ⅲ消耗過多，見於肝素治療和DIC患者。
(2)肝素輔因子-Ⅱ缺乏症：
2例因肝素輔因子-Ⅱ(HC-Ⅱ)缺乏而發生反複的靜脈血栓形成或腦梗死的患者已於1985年分別由Tran等和Sie等報道，患者的HC-Ⅱ水平和活性平行下降為正常值的47%～66%，先證者於40歲發生腦梗死，家族5個成員中，3人有血栓形成病史，但HC-Ⅱ含量與活性平行下降，故認為是合成HC-Ⅱ能力下降所致。獲得性HC-Ⅱ缺乏症見於肝病、DIC、腎移植。降低的原因與消耗增多有關。
(3)蛋白C缺乏症：
①遺傳性蛋白C缺陷症：本病患者有反複靜脈血栓形成史，下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞較多見，在純合子的新生兒，表現為暴發性紫癜，在這類病人中易發生血栓栓塞性皮膚壞死。根據蛋白C活性與濃度測定結合基因分析，分為Ⅰ型和Ⅱ型，基因異常是導致本症的原因，常染色體顯性遺傳為本症的主要遺傳方式，但也可能存在隱性遺傳方式。
②獲得性蛋白C缺乏症：可由3種原因造成，肝髒合成減少，見於嚴重肝病，維生素K缺乏或服用抗維生素藥物，如華法林、雙香豆素。消耗過多，如DIC，大手術後、深部靜脈血栓等。活化蛋白C形成障礙，在成人呼吸窘迫綜合征、重度感染、血管內皮損傷等疾病中，因TM減少而導致蛋白C活化障礙。
(4)活化蛋白C輔助因子Ⅱ缺陷症：
本症是由於血漿因子Ⅴ基因發生點突變，產生了一種Arg506 →Gln置換的異常因子Ⅴ分子，使活化蛋白C(APC)不能作用於該切點而失去降解因子Ⅴ分子的作用，致使血液抗凝活性下降，易導致血栓形成。本症在靜脈血栓形成中的發病率可達40%。
(5)蛋白S缺陷症：
遺傳性蛋白S缺陷症在1984年由Comp等首先報道，靜脈血栓形成為本症特征，在血栓性疾病的發病率為5%～10%，均為雜合子型。妊娠、口服避孕藥、急性炎症及維生素K缺乏可導致繼發性蛋白S缺乏。
(6)抗磷脂抗體：
抗磷脂抗體包括狼瘡抗凝物(LA)及抗心磷脂抗體(ACA)兩類。這兩種抗體均能引起血栓形成、血小板減少以及致命性衰竭，故而稱作抗心磷脂血栓形成綜合征(ACAS)和狼瘡抗凝物血栓形成綜合征(aLA)。
6.纖溶係統在血栓形成中的因素
(1)異常纖溶酶原血症：
由於纖溶酶原分子異常，在活化劑作用時轉變成纖溶酶的量減少，而導致纖維蛋白(原)溶解能力下降，易發生血栓形成。本症為常染色體顯性遺傳，患者血漿纖溶酶原水平正常，但活性下降，僅為正常人的40%，表明纖溶酶原分子結構異常。
(2)纖溶酶原活化劑釋放缺陷：
1978年Johansson等在瑞典首次報道了纖溶酶原活化劑(PA)釋放障礙而發生反複深靜脈血栓形成的一個家族，該家族59個成員中23人發生血栓形成，這23人中12人在靜滴DDAVP或靜脈阻滯，均不能使血液中PA增高，表明PA釋放障礙。
(3)纖溶酶原活化劑抑製物過多：
自1983年Nilsson和Tengborn報道了先天性纖溶酶原活化劑抑製物過多症至1993年為止，在文獻中共報道了6個家係，為常染色體顯性遺傳。PAI-1過多的原因尚不清除，可能與基因缺陷有關。獲得性纖溶酶原活化劑抑製物過多並非少見，在冠心病，尤其心肌梗死、不穩定型心絞痛、高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化以及在肥胖者中均見有PAI-1增高。
7.血液流變學的改變在血栓形成中的因素
血液流變學是研究血液流變的一門科學，它包括血液黏度和血液流動的生物學意義。在體內，血管狹窄、彎曲、分叉或動脈粥樣硬化斑塊的各處，常常是血栓形成的好發部位。血液黏度主要受血漿大分子量蛋白質的影響，全血黏度則受血細胞及血漿蛋白的影響。在許多疾病中，存在使血漿或全血黏度增高的因素，如巨球蛋白血症、多發性骨髓瘤、先天性纖維蛋白原血症、原發性或繼發性紅細胞增多症、肺心病、白細胞增多的白血病、燒傷、重度脫水及紅細胞外形、膜結構及變形性改變見於各種遺傳性紅細胞病如鐮狀細胞貧血、遺傳性球型細胞增多症，異常血紅蛋白血症等。有些疾病導致的全血黏度增高是多因素的，如冠心病、腦梗死、高血壓、動脈粥樣硬化，外周動脈疾病、糖尿病、腫瘤、高脂血症等。血液黏度增高時，血液流動減少，不利灌流，造成組織缺血，有利於靜脈血栓形成。
