一、病因
慢性非特異性感染（25%）：
認為此病與潰瘍性結腸炎有關。在感染性腸病時，腸內細菌從門靜脈侵入膽道係統，形成慢性炎症，膽管壁纖維組織增生，使膽管壁縮窄。
自身免疫性疾病（30%）：
此病除常伴有潰瘍性結腸炎外，有的還伴發節段性腸炎、慢性纖維性甲狀腺炎(Riedls甲狀腺炎)和腹膜後纖維炎性硬化症等疾病。病人血清中的免疫複合物常高於正常人，這些物質沉澱於組織時，可引起局部炎症。Badenheimer測 定原發性硬化性膽管炎病人血清中的免疫複合物，不論是否伴發潰瘍性結腸炎，他們血清中的免疫複合物都顯著高於健康對照組。伴有潰瘍性結腸炎的病人，血清中的抗核抗體、抗平滑肌抗體均有一定比例的陽性，支持了這些病人的發病與免疫因素有關的看法。但應用激素或免疫抑製藥治療，雖能改善症狀，卻沒有改善膽管的病理變化，也不能改變病人的病程。所以，原發性硬化性膽管炎與免疫因素是否有關尚待進一步研究證實。
癌前病變和其他因素（15%）：
臨床上慢性膽管炎的患者，經過一段時間的隨診，最後確診。認為該病是一種發展緩慢的膽管癌，或者認為該病會轉化為膽管癌。該病與先天性因素、類圓線蟲感染、酒精中毒、石膽酸等因素有關。
