由於多形滲出性紅斑的病因迄今尚未明確，所以病因學說較多。
一、藥物過敏反應
主要指對具有過敏體質者而言，他們在使用某些藥物後，容易引起變態反應，在皮膚、粘膜上出現多少不等的多種形態的紅斑、水皰、糜爛等。常見的有關致敏藥物如磺胺類、抗生素、巴比妥類、保泰鬆、退熱藥、代蘭丁或卡馬西平等。
二、免疫因素
許多學者研究了免疫與多形滲出性紅斑的關係，認為免疫因素也是發病的一種可能的因素。如Kraeger等(1973)測定了5例多形滲出性紅斑患者的巨噬細胞集聚活性(macrophage aggregation activity,MAA)，其中2例MAA增加。Safai等(1975)報告了兩例由臨床與組織學診斷的大皰性多形滲出性紅斑患者血清和皰液中IgG均有升高現象；而早期皰液中補體成分下降，免疫複合物升高。Kazmicrowski等(1978)用直接免疫熒光法觀察17例多形滲出性紅斑的皮膚切片，發現所有在發病24h內早期損害的標本中，均在乳頭層的小血管上顯示有C3和/或IgM沉積。
三、病毒感染
Soltz-Szots(1963)報告用單純皰疹病毒疫苗治療複發性單純皰疹時誘發了多形滲出性紅斑。Shelley(1967)用單純皰疹病毒疫苗0.01ml作皮下注射，複製了多形滲出性紅斑的發生。除單純皰疹病毒外，柯薩奇病毒、麻疹病毒、埃可病毒、脊髓灰白質炎病毒等都可作為抗原而誘發本病的發生，故多形滲出性紅斑被公認為係一種變態反應。
四、細菌感染
主要是化膿性球菌感染，它們作為抗原而致病。包括溶血性鏈球菌、葡萄球菌、布魯氏杆菌、白喉杆菌、類丹毒杆菌等。
五、支原體感染
目前認為肺炎支原體是一種使人致病的病原。如Lyell等(1967)從2/13例嚴重多形滲出性紅斑的水皰中分離出肺炎支原體、且補體結合抗體效價升高。又從另外５例多形滲出性紅斑患者的口咽部分離出肺炎支原體、口腔支原體和人類支原體Ｉ型。關於支原體的致病作用，目前認為可從兩個方麵解釋：一方麵是支原體膜及其代謝產物直接粘附於呼吸道而致病；另方麵是變態反應。
六、其它因素
如患者精神緊張、過度疲勞、食物過敏、病灶感染、乃致遭受寒冷等皆可誘發本病。
