吉非替尼片

吉非替尼片

尼洛替尼膠囊

本品主要成份為吉非替尼。  化學名稱：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺  分子式：C22H24ClFN4O3  分子量：446.90

尼洛替尼

NovartisPharmaSchweizAG

國藥準字J20180014

H20140333

本品單藥適用於表皮生長因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞癌(NSCLC)患者的一線治療以及既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞癌(NSCLC)。詳見說明書。

對既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

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本品的初始治療應該在對CML患者有治療經驗的醫師指導下進行。對伊馬替尼耐藥的定義是：伊馬替尼治療3個月未能達到完全血液學緩解、治療6個月未能達到細胞遺傳學緩解或治療12個月未能達到主要細胞遺傳學緩解，失去已經獲得的完全血液學緩解或細胞遺傳學緩解、疾病進展或出現耐藥的Bcr-Abl激酶突變。對伊馬替尼不耐受的定義是：盡管采用了最佳支持治療，在任何劑量和/或治療期間，患者仍由於3或4級不良事件的持續存在而中止伊馬替尼治療;或者，盡管采用了最佳支持治療，與伊馬替尼治療相關的2級不良事件仍持續時間≥1個月，或反複發生超過3次，不論是否劑量減少或中止治療。推薦劑量為每日2次，每次400mg，間隔約12小時，飯前至少1小時之前或飯後至少2小時之後服用。隻要患者持續受益，本品治療應持續進行。膠囊應用水完整吞服，不應咀嚼或吮吸，不應打開膠囊。手接觸膠囊後應立即清洗。小心不要吸入膠囊中的任何粉末(比如膠囊損壞)，也不要讓藥粉接觸皮膚或粘膜。如果發生皮膚接觸，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接觸了藥粉，用水衝洗。如果膠囊中的藥粉撒出，應該用手套和可棄去的濕毛巾擦去，置於密封的容器中正確丟棄。劑量調整：如果心電圖顯示QTc>480毫秒，則應停止服用本品，及時檢測血清鉀和鎂，如果血清鉀和鎂低於正常值低限，則應補液使之達到正常範圍，並必須檢查合並用藥的情況;如果QTcF恢複到<450毫秒，並與基線值相差不超過20毫秒，則可在2周內恢複本品先前的劑量;如果2周後，QTcF在450-480毫秒之間，則應降低本品劑量至每日1次400mg;如果降低劑量至每日400mg後，QTcF仍>480毫秒，則應停止使用本品。任何1次的劑量調整，均應在7天後複查心電圖。如果出現血液學毒性(加速期：ANC<0.5×109/升或血小板<10×109/升;慢性期：ANC<1.0×109/升或血小板<50×109/升)，應暫停本品的使用，如果2周內加速期患者血象恢複至ANC>1.0×109/升或血小板>20×109/升以上，或者慢性期患者血象恢複至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升，則可以重新按照初始劑量服用。如果血象仍然低，可考慮減低本品劑量，每日服用1次，每次400mg。如果出現有顯著臨床意義的中度或嚴重的非血液學毒性，應該中止服藥;一旦毒性緩解，可以恢複每日1次，每次400mg的劑量。如果臨床上適合，可考慮將劑量重新增加至每日2次，每次400mg。血清脂肪酶升高：如果出現3-4級血清脂肪酶升高，劑量應降低至每日1次，每次400mg或中止服藥。應每月監測血清脂肪酶。膽紅素和肝轉氨酶升高：如果出現3-4級膽紅素升高，劑量應降低至每日1次，每次400mg或中止服藥。應每月監測膽紅素和轉氨酶。特殊劑量推薦兒童和青少年：尚無在兒童或青少年中進行的臨床研究。所以不推薦用於治療小於18歲的患者。老年患者：對超過65歲的患者，不需要進行特殊的劑量調整。腎功能不全的患者：尚無在腎功能不全的患者中進行的臨床研究。本品及其代謝產物隻有少部分經腎排泄，所以預計腎功能不全的患者並不會出現總體清除率的降低。對腎功能不全的患者，不需要進行劑量調整。肝功能不全的患者：沒有在肝功能不全的患者中對本品進行過研究。所以對轉氨酶超過正常值2.5倍或膽紅素升高超過正常值1.5倍的肝功能不全患者，不推薦本品治療。

各身體係統發生的不良事件按發生頻率以降序排列 (多見：>10％；常見：>1%且<10%；少見：>0.1%且<1%；罕見：>0.01%且<0.1%；極罕見：<0.01%) 基於在全球進行的臨床研究，擴大用藥/同情用藥以及上市後使用中的數據，在日本以外的地區間質性肺病總的估計報告率約為0.3%，在日本約為3%。 一項雙盲的III期臨床研究中，比較本品加最佳支持治療 (BSC) 與安慰劑加BSC用於在既往接受過一個或兩個化療方案，且對最近的治療無效或不耐受的局部晚期NSCLC患者，間質性肺病型事件的發生率在總體人群中相似，兩治療組均為約1％。絕大多數報道的間質性肺病型事件均來自東方人群，接受本品或安慰劑治療的東方人群患者中，間質性肺病的發生率相似，分別為約3％和4％。一例間質性肺病型事件導致死亡，為接受安慰劑治療的患者。 在日本的上市後藥物監測研究中 (3350名患者) ，報道的接受本品治療的患者間質性肺病型事件的發生率為5.8％。

對本品活性物質或任何賦形劑成份過敏者;伴有低鉀血症、低鎂血症或長QT綜合征的患者禁用。

孕婦及哺乳期婦女用藥：1.妊娠期使用 目前尚無本品用於妊娠期女性的資料。在器官發生期給予可產生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產生嚴重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。在接受本品治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠。 2.哺乳期使用 在接受本品治療期間，應建議哺乳母親停止母乳喂養。 目前尚無本品用於哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產物是否會分泌入人乳，但當給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼 (按體表麵積計為臨床

本品單藥適用於表皮生長因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞癌(NSCLC)患者的一線治療以及既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞癌(NSCLC)。詳見說明書。

對既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

1.藥理作用 吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑製劑，該酶通常表達於上皮來源的實體瘤。 吉非替尼廣泛抑製異種移植於裸鼠的人腫瘤細胞的生長，抑製其血管生成，在體外，可增加人腫瘤細胞衍生係的凋亡並抑製血管生成因子的侵入和分泌。在動物試驗或體外研究中已證實吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。 2.毒理研究 非臨床 (體外) 研究資料表明吉非替尼具有抑製心髒動作電位複極化過程 (如QT間期) 的可能性。但由臨床研究和上市後監測獲得的安全性資料未提示吉非替尼對心髒有任何不良作用。 致癌，致畸和生殖毒性 在基因突變分析 (細菌和體外哺乳動物細胞) 和裂解試驗 (體外哺乳動物細胞和體內大鼠微核試驗) 中，吉非替尼未顯示基因毒性作用。 在交配前4周至妊娠7天期間給予吉非替尼20mg/kg/天 (按體表麵積計為臨床用藥劑量的0.7倍) ，可對雌鼠排卵產生影響 ，導致黃體量下降。 在器官發生期給予可產生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產生嚴重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。 當

觀察到接受本品治療的患者發生間質性肺病，可急性發作。患者通常出現急性的呼吸困難，伴有咳嗽，低熱，呼吸道不適和動脈血氧不飽和。短期內該症狀可發展得很嚴重，並有死亡病例的報告。放射學檢查常顯示肺浸潤或間質有毛玻璃樣陰影。已觀察到在出現該狀況的患者中，伴有原發性肺纖維化/間質性肺炎/塵肺/放射性肺炎/藥物誘導性肺炎的患者死亡率較高。 處方醫生應密切監測間質性肺病發生的跡象，如果患者呼吸道症狀加重，應中斷本品治療，立即進行檢查。當證實有間質性肺病時，應停止使用本品，並對患者進行相應的治療。 已觀察到肝轉氨酶升高 (見不良反應) ，罕有表現為肝炎。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉氨酶輕中度升高的患者應慎用本品。如果肝轉氨酶升高加重，應考慮停藥。 已報道在服用華法林的一些患者中出現INR (International Normalised Ratio， 國際標準化比率) 升高及/或出血事件 (見不良反應) 。服用華法林的患者應定期監測凝血酶原時間或INR的改變。 應告誡患者當以下情況加重時即刻就醫：1.任何眼部症狀。2.嚴重或持續的腹瀉，惡心，嘔吐或厭食。這些症狀應按臨床需要進行處理 (見不良反應)

骨髓抑製本品能引起3/4級血小板減少、中性粒細胞減少和貧血。在最初的2個月，應每隔2周做一次全血細胞計數，之後可每個月檢測一次，或者在有臨床指征時進行。骨髓抑製一般是可逆的，可以通過暫時停用本品或降低劑量來控製。QT間期延長已經顯示本品能延長心室複極，可通過心電圖上的QT間期檢測出來，呈劑量依賴性。QT間期延長能夠引起尖端扭轉型室性心動過速，可能引起昏厥、驚厥和/或死亡。本品禁用於低鉀血症和低鎂血症或長QT綜合征的患者。在使用本品之前，應糾正低鉀血症和低鎂血症，並在治療期間定期監測電解質。避免使用已知延長QT間期的藥物和強CYP3A4抑製劑。在基線時、服藥開始7天後、有臨床指征時定期做心電圖，在劑量調整之後也需要做心電圖。猝死在一項正在進行的臨床研究中，接受本品治療的867例患者中有5例猝死的報道(0.6%)。在擴展用藥項目中觀察到了相似的發生率。與尼洛替尼相關的早發猝死提示這可能與心室複極化的異常有關。血清脂肪酶升高使用本品會引起血清脂肪酶升高。建議慎用於有胰腺炎病史的患者。應該定期監測血清脂肪酶水平。肝功能異常使用本品可能引起膽紅素、ALT/AST和堿性磷酸酶升高，應定期進行肝功能檢測。電解質異常使用本品可能引起低磷、低鉀、高鉀、低鈣和低鈉血症。在開始使用本品之前必須糾正電解質異常，治療過程中應定期監測電解質。藥物相互作用避免使用CYP3A4強誘導劑或延長QT間期的藥物。如果患者必須使用這樣的藥物治療，應該考慮停止本品的服用;如果不能停止本品的治療，並需要同時服用上述藥物時，應密切監測QT間期。見[藥物相互作用]。食物的作用進食會使本品的生物利用度增加。本品不應與食物一起服用。服藥前2小時之內和服藥後1小時之內避免進食。應該避免進食葡萄柚汁和其它已知的有抑製CYP3A4作用的食物。肝損害在肝損害的患者中尚未進行過對本品的研究。臨床研究已經排除了ALT和/或AST2.5(或5，如果與疾病相關的話)倍正常值上限和/或總膽紅素1.5倍正常值上限的患者。本品主要經肝代謝，因此，肝損害患者的本品暴露量可能增加，推薦在肝損害的患者中謹慎使用，並且應該密切監測這些患者的QT間期延長。乳糖本品含有乳糖，所以對於有遺傳性半乳糖不耐受問題、嚴重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者，不推薦使用本品。實驗室檢查在最初的2個月，應每隔2周做一次全血細胞計數，之後可每個月檢測一次。應定期檢查生化。在基線時、服藥開始7天後、有臨床指征時應定期做心電圖，在劑量調整之後也應該做心電圖。對接受本品的患者，應該根據醫生的判斷進行一定頻率的實驗室檢查。對駕駛能力和操作機器能力的影響尚未進行過本品對駕駛能力和操作機器能力的影響的研究。不良反應中如頭昏、惡心和嘔吐，在本品治療期間是有可能出現的，所以駕駛或操作機器時應該謹慎。