信達生物新藥PD-(L)被FDA拒絕批準！還有哪些PD-(L)在等待上市？
相關企業： 杭州默沙東製藥有限公司在美國FDA專家委員會（OncologicDrugsAdvisoryCommittee，簡稱ODAC）建議不直接批準信達/禮來PD-一個多月後，信迪利單抗在美國上市的最終結果公布。
3月24日，信達生物在香港證券交易所宣布，收到美國食品藥品監督管理局(“FDA”信迪利單抗聯合培美曲塞和鉑化療用於非鱗狀非小細胞肺癌(()“NSCLC”)患者一線治療新藥上市申請(“BLA”)完整的回複函。
FDA回複函表示已完成BLA審查，但未能批準該申請，與2月份召開的腫瘤藥物谘詢委員會（“ODAC”)會議的結果是一致的。回複包括一項額外的臨床研究建議，建議信迪單抗聯合化療和一線轉移性NSCLC標準療法以總生存期為終點，進行多區域非劣效性臨床試驗。我公司正在與禮來評估信迪對美國的下一步行動抗爭。
這並不是一個意想不到的結果，因為一般來說，FDA都會遵照ODAC投票結果作出判決。
關於ODAC以前不建議批準信達PD-1的原因主要歸結於以下幾點：
（一）Orient-11試驗china-only腫瘤能適用於美國患者嗎？(2)在沒有與否FDA在充分溝通下，使用不符合美國的監管標準。(3)不符合美國醫療實踐的對比組和終點（PFS）。
從先前ODAC公開審議信達PD-1的現場，可以看到，FDA對於PD-(L)1的審批標準越來越嚴格。
現在FDA已批準上市的PD-(L)1情況如何？
排在信達/禮來PD-1後麵，準備出海的國產PD-未來命運如何？
01FDA已批準上市的PD-(L)1
截至目前，FDA到目前為止PD-(L)1產品。分別為：
①默沙東的Keytruda（PD-1）②BMS的Opdivo（PD-1）③羅氏的Tecentriq（PD-L1）④輝瑞&默克的Bavencio（PD-L1）
⑤AZ的Imfinzi（PD-L1）⑥賽諾菲&再生元的Libtayo（PD-1）⑦GSK的Jemperli（PD-1）
海外PD-(L)1覆蓋的適應症主要包括FDA批準的占多數。
據統計，FDA批準的7款PD-(L)1覆蓋適應症85多種，主要集中在非小細胞肺癌、小細胞肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤等。
而這次信達/禮來PD-1闖關FDA申報的是治療非小細胞肺癌的聯合療法。
因此，即使信達/禮來計劃使用一個“顛覆性定價策略”希望以價格優勢讓美國患者受益。FDA這方麵似乎也不受用，強調：“不考慮藥品定價或競爭的監管決策，成本和藥品定價不應作為藥品定價或競爭的監管決策。ODAC會議討論主題。”
因此，業內人士普遍認為，突破障礙FDA關鍵之一是差異化適應症的布局。
02FDA收緊PD-(L)1類藥物評價標準信號信號
如上圖所示，自2021年以來，已有10個項目PD-(L)1單抗“懸而未決”在加速批準中，響應率低而自願撤回。2021年4月，腫瘤藥物谘詢委員會剩藥物谘詢委員會（ODAC）會議討論：三個計劃被撤回；一個轉換為常規批準，用於更有限的適應症；另外兩個正在進行驗證試驗和監督審查。
2022年1月28日，再生元/賽諾菲也宣布自願撤回Libtayo二線治療化療後疾病進展或複發的轉移性宮頸癌上市申請（sBLA）。撤回的原因是兩家公司跟進FDA溝通後未就上市後需要進行的確證性臨床研究達成協議。該申請於2021年9月28日獲得FDA優先審評資格，PDUFA日期為2022年1月30日。
如今，信達PD-1被拒絕批準。
所有這些都被視為FDA收緊PD-(L)1類藥物評價標準信號。
同時，據悉FDA方麵表示：開發更好PD-(L)1、企業應直接將藥品與批準的藥品進行比較。
因此，更好的療效也被視為突破FDA關鍵因素。
03國產排隊出海PD-1
在信達pd-2022年出海折戟後，FDA關於PD-(L)1還有上述計劃(如上表)，其中國產PD-1排隊闖關FDA的還有：
(1)君實生物:特瑞普利單抗
2021年10月31日，君實生物宣布，FDA申請特瑞普利單抗兩種鼻咽癌適應症的生物製品許可證（BLA）同時，不計劃安排谘詢委員會會議（ODAC）。授予優先評審意味著原10個月的標準評審時間將縮短至6個月，海外上市將加快。
據悉，其擬定PDUFA目標評審日期為2022年4月。
特瑞普利單抗是世界上第一個接受鼻咽癌治療的抗性PD-1單抗。到目前為止，美國，美國，FDA沒有批準任何腫瘤免疫療法作為鼻咽癌的治療選擇。
此外，特瑞普利單抗還獲得了美國FDA用於治療食管癌、粘膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤等4種孤兒藥。
並且，美國FDA還授予特瑞普利單抗兩種突破性療法。
（2）康方生物：派安普利單抗
2021年5月，康方生物派安普利單抗到美國FDA提交BLA適應症為：轉移性鼻咽癌三線治療。
派安普利單抗是中國第一個FDA的RTOR項目下(實時腫瘤評)BLA的PD-1藥物。
此前，基於派安普利在臨床研究中反映的良好數據，派安普利三線治療轉移性鼻咽癌已獲得FDA獲得突破性療法認定和快速審批渠道資格。
據悉，加入RTOR與過去快速評價渠道、突破性療法或孤兒藥物相比，計劃藥物的批準時間將大大縮短。FDA最快的藥物評價渠道。
而FDA在RTOR項目下批準的第一種腫瘤免疫療法是默沙東PD-1免疫治療藥物Keytruda（K藥），Keytruda聯合Lenvima子宮內膜癌的治療時間比預定時間早3個月。
(3)百濟神州:替雷利珠單抗
2021年9月，美國FDA接受雷利珠單抗新藥上市申請（BLA），用於治療既往係統治療後不可切除、複發性局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者。PDUFA目標日期為2022年7月12日。
據悉，早在2021年1月，諾華就與百濟神州達成了合作授權協議。諾華在美國、加拿大、墨西哥、歐盟、英國、日本等國獲得了開發、生產和商業權，總交易金額達到22億美元，而百濟神州獲得的首付高達6.5億美元刷新了當時中國新藥“出海”首付金額的曆史記錄。
04全球PD-（L）銷售規模已超過2000億
之所以全球PD-(L)進入市場的人太多了，主要是因為他們的市場蛋糕太大了。
縱觀全球PD-(L)自2014年以來，全球一類產品的銷售情況，全球PD-(L)1銷售收入從0.61億美元增長至約340億美元（約2162億元），規模迅速增長。
其中，2021年全球市場，——
默沙東的Keytruda銷售業績為：171.86億美元（約1093億元）；BMS的Opdivo銷售業績為：84.81億美元(約539億元)；羅氏的；Tecentriq銷售業績為：40.8億美元(約259億元人民幣)&再生元的Libtayo銷售業績為：4.58億美元（約29億元）。
可見，現在，Keytruda它已經占據了全球市場的一半以上。PD-(L)全球競爭格局已經從默沙東部開始K藥和BMS的O藥“兩家獨大”，到如今K藥品和許多廠家“一超多強”的局麵。
2021年前獲批的國產PD-1中：
信達生物信迪利單抗2021年銷售業績為：約266年.2021年百濟神州替雷利珠單抗在中國的銷售業績約為：16億元；.47億元；君實生物特瑞普利單抗2021年銷售業績約15億元；恒瑞醫藥卡瑞利珠單抗2021年銷售業績尚未披露。
自2021年以至今國內獲批，PD-(L)(因此，2021年銷售數據尚未統計)：
派安普利單抗康方生物（PD-1)；賽帕利單抗（PD-1)；康寧傑瑞的恩沃利單抗（PD-L1)；基石藥業舒格利單抗（PD-L1)；複宏漢霖的斯魯利單抗（PD-1）。
總的來說，按照這個計算，2021年國產PD-1.銷售規模僅占全球市場規模的十分之一左右。在加速內卷的情況下，出海是國產的PD-(L)1的重要選擇。
