TCR-T療法簡介及發展曆史 TCR-T療法臨床研究進展
近幾年，基於T細胞的新型免疫療法取得了前所未有的突破，其中最為突出的是CAR-T療法，此外基於T細胞的免疫治療技術TCR-T的研究應用在實體瘤中也初現曙光，憑借其能夠靶向腫瘤內多種抗原的優勢，吸引了越來越多人的關注。
TCR-T療法簡介及發展曆史
細胞受體基因工程改造的T細胞療法（TCR-T療法）是通過向普通T細胞中轉導嵌合抗原受體（融合抗原結合域及細胞信號結構域）或者TCRα/β異二聚體，來提高特異性識別腫瘤相關抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）的TCR的親和力和免疫細胞的戰鬥力，使T淋巴細胞能夠重新高效地識別靶細胞、在體內發揮較強的抗腫瘤免疫效應。TCR-T療法不僅可以像化學治療一樣快速殺滅腫瘤，還可以避免疫苗和T淋巴細胞檢查點療法的延遲效應。目前TCR-T療法主要瞄準實體瘤市場，在國際上已經成為研究的熱點。
TCR-T行業發展經曆了1999-2005年的探索期從2006年開始發展期。最早的TCR-T療法研究報道是1999年Clay等在研究黑色素瘤的治療方法時發現TCR基因轉導至患者外周血淋巴細胞後，可在體外產生具有腫瘤反應性的細胞毒性T淋巴。此後，TCR-T技術在發展過程中經曆了四次迭代：
第一代TCR-T是從患者T細胞中分離出腫瘤抗原特異性識別的T細胞亞群，經體外擴增後回輸治療。由於這種T細胞克隆數量極少，個體差異很大，因此很難產業化。
第二代TCR-T是通過克隆上述腫瘤抗原特異性識別的T細胞，獲取其TCR基因序列，再轉導至患者的外周T細胞上，這種方法使得TCR-T產業化成為可能。
第三代TCR-T是通過優化TCR的親和力，使其能夠更好地識別腫瘤抗原，再將其轉導至患者T細胞上，整體提高TCR-T的成藥性。
第四代TCR-T是靶向腫瘤新抗原（Neoantigen）的高特異性細胞療法，腫瘤應答和安全性大幅提高，但由於個體突變差異，治療可及性還有待進一步研究。
TCR-T療法臨床研究進展
2022年1月25日，FDA批準Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100）用於 HLA-A*02:01 陽性的無法切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者。這是一種雙特異性 gp100 肽-HLA 導向的CD3-T細胞接合劑。成為全球首個上市的TCR藥。
根據Cortellis數據庫，截至目前，全球處於臨床前及以上研究階段的藥物共有117個，其中臨床前61個、臨床1期30個、臨床2期23個。全球在研的TCR-T項目中，70%以上適應症為實體瘤，主要包括轉移性非小細胞肺癌、肝細胞癌、多發性骨髓瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤和宮頸癌等。從靶點來看，癌-睾丸（CT）抗原依然是研發熱點，靶向NY-ESO-1的項目數量位居前列。
此外，目前TCR-T療法進展較快的主要有Adaptimmune Therapeutics的 ADP-A2M4CD8、Kite Pharma (Gilead Sciences)的 NY-ESO-1 TCR、華夏英泰的 YT-E001等，均處在II期臨床研究階段。
當前全球已經展開的“免疫細胞治療”臨床研究，在ClinicalTrial.gov上注冊的有9003項，其中，中國有1020項，位居全球第二位。全球製藥巨頭積極布局細胞免疫治療領域，加速了臨床應用進程。國內企業中，香雪精準、華夏英泰、天科雅、西比曼等也加入TCR-T賽道。其中，香雪精準的高親和TCR-T新藥TAEST16001獲得了國內首個TCR-T臨床試驗許可
