【肺癌】PM8002 注射液

Ib期腎透明細胞癌（未經免疫治療，僅既往二線）。腎透明細胞癌（免疫治療失敗，既往一線、既往二線）突變陰性的IO失敗的NSCLC。宮頸癌（複發後一線）。

1 自願參加臨床研究；完全了解本研究並自願簽署知情同意書；願意遵循並有能力完成所有試驗程序；
2 男性或女性，年齡 18 至75 歲（含邊界值）；
3 經組織學或細胞學證實的惡性實體瘤受試者； 3. 經組織學或細胞學證實的惡性實體瘤受試者； 3.1 I 期劑量遞增及初步劑量擴展研究或 IIa 期固定劑量研究：晚期惡性實體瘤受試者，無標準有效治療方案，或經標準治療方案無效或複發，或不耐受標準治療方案，或現階段不適用標準治療方案； 3.2 IIa 期劑量擴展研究： 3.2.1 非鱗非小細胞肺癌：經組織學或細胞學證實的局部晚期或轉移性非鱗非小細胞肺癌，如既往病史中無已知的 EGFR 突變，或 ALK 基因融合陽性，或 ROS1 重排，受試者必須經過至少一線含鉑類化療後進展（如受試者在輔助治療期間或之後 6 個月內複發，或在新輔助治療期間或 6 個月內進展，輔助或新輔助治療若為含鉑化療，則被視為已接受一線化療）；如既往病史中已知 EGFR 突變，或 ALK 基因融合陽性，或 ROS1 重排，受試者必須經過標準靶向治療後進展。受試者將分為 2 個隊列接受 PM8002 治療：1）既往未接受過腫瘤免疫治療的隊列；2）既往接受過含有 PD-1 或 PD-L1 單/雙抗治療且 6 個月後進展的隊列； 3.2.2 肝細胞癌：經組織學/細胞學證實或通過《原發性肝癌 診療規範（2019 年版）》進行臨床診斷的，且不可切除的局部晚期或轉移性肝細胞癌（非肝硬化患者需要經過組織學確認診斷）。既往未接受過局部治療（如射頻消融、無水乙醇或醋酸注射、冷凍消融、高強度聚焦超聲、經動脈栓塞化療、經動脈栓塞等）者，或在接受局部治療後治療範圍內的靶病 灶出現了符合 RECIST v1.1 的進展，則受試者有資格參與研究。受試者必須在一線治療後進展，或不可耐受或拒絕接受一線治療。 3.2.3 腎細胞癌：經病理學檢查證實患有腎細胞癌，伴有透明細胞組織學或肉瘤樣組織學（肉瘤樣分化，不考慮初始上皮細胞類型）特征，且不可手術切除的局部晚期或轉移性腎細胞癌。受試者必須在一線治療後進展，或不可耐受或拒絕接受一線治療。
4 既往抗腫瘤治療所致的所有急性毒性反應緩解至0-1 級（根據NCI CTCAE 5.0 版） 或者至入選/排除標準可接受的水平。脫發等研究者認為對受試者不產生安全性風 險的毒性除外；
5 有充足的器官功能（開始研究治療前 14 天內，未接受輸血、粒細胞集落刺激因子 等醫學支持的情況下），定義如下： 5.1) 血液係統： 5.1.1) 中性粒細胞計數（ANC）≥1.5×109/L； 5.1.2) 血小板計數（PLT）≥100×109/L； 5.1.3) 血紅蛋白（Hb）≥90 g/L； 5.2) 肝功能： 5.2.1) 總膽紅素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN），Gilbert 病患者應≤3×ULN； 5.2.2) 穀草轉氨酶（AST）、穀丙轉氨酶（ALT）≤3×ULN（在 IIa 期劑量擴展研究中，肝轉移或肝癌受試者可≤5×ULN）；堿性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN（骨轉移受試者，ALP≤5×ULN）； 5.3) 腎功能： 5.3.1) 血清肌酐≤1.5×ULN 或肌酐清除率≥50 ml/min（Cockcroft-Gault 公式： （[140-年齡]×體重[kg] × [0.85，僅對於女性]）/（72 × 肌酐 (mg/dL)）） (肌酐單位換算：1 mg/dL =88.4 μmol/L)； 5.3.2) 尿蛋白定性≤1+；如尿蛋白定性≥2+，則需進行 24 h 尿蛋白定量檢查， 如 24 h 尿蛋白定量<1 g，則可以接受； 5.4) 凝血功能： 未接受抗凝治療者：國際標準化比值（INR）、活化部分凝血活酶時間（APTT） 應≤1.5×ULN；肝轉移或肝癌受試者應≤2×ULN；
6 體力狀況美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分為0-1；
7 預期生存期≥12 周；
8 根據RECIST 1.1 標準，受試者至少有 1 個既往未經局部治療的可測量病灶 [可接受位於既往局部治療區域，但之後根據RECIST 1.1 標準確認發生了PD 的可測量病灶； 不接受將僅有的骨轉移或僅有的中樞神經係統轉移作為可測量病灶]（僅適用於 I 期 初步劑量擴展研究、IIa 期劑量擴展研究、固定劑量研究）；
9 有生育能力的女性受試者開始研究治療前 7 天內的血妊娠結果為陰性，且願意從簽署知情同意書起至末次用藥結束後 6 個月內，保持禁欲或采取經醫學認可的高效避孕措施（如宮內節育器、避孕套）；
10 男性受試者願意從簽署知情同意書起至末次用藥結束後 6 個月內，保持禁欲或采 取經醫學認可的高效避孕措施，且在此期間不捐獻精子；
11 受試者須提供可用於 PD-L1 分析的腫瘤組織標本，需為開始本研究治療前 24 個月內的歸檔標本，或在開始研究治療前 28 天內采集的新鮮活檢標本（不接受骨活檢標本）（本項要求僅適用於 IIa 期；對於 I 期，建議盡量獲得受試者的腫瘤組織標本）。

1 嚴重過敏性疾病史、嚴重藥物（含未上市的研究藥物）過敏史或已知對本研究藥物任何成分過敏；
2 高血壓危象或高血壓腦病病史；
3 軟腦膜炎病史；
4 無法糾正的血清鉀、鈣或鎂等電解質紊亂病史；
5 具有重大出凝血障礙或其他明顯出血風險證據； 5.1) 顱內出血或脊髓內出血病史； 5.2) 腫瘤病灶侵犯大血管且具有明顯出血風險者（如中央型肺鱗癌）； 5.3) 開始研究治療前 6 個月內，發生過血栓形成或栓塞事件，或患有顯著的血管疾 病（如需手術修複的主動脈瘤）； 5.4) 篩選前 1 個月內出現任何原因的臨床顯著的咯血或腫瘤出血； 5.5) 開始研究治療前 2 周內，使用出於治療目的的抗凝治療（低分子量肝素除外）； 5.6) 開始研究治療前 10 天內，使用抗血小板藥物治療，如阿司匹林（>325 mg/天）、 氯吡格雷（>75 mg/天）、雙嘧達莫、噻氯匹定或西洛他唑等； 5.7) 開始研究治療前 7 天內，進行了粗針穿刺活檢或其他小手術，不包括血管輸液裝置的放置；
6 目前有明確的間質性肺病或非感染性肺炎，除非是局部放療引起；
7 目前有活動性結核；
8 開始研究治療前 6 個月內，使用過免疫檢查點激動劑治療（如 CD137 激動劑），或使用過免疫檢查點抑製劑治療（如細胞毒 T 淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）、PD-1、 PD-L1、LAG3 單/雙抗等）（IIa 期針對 NSCLC 的擴展研究中，可接受既往使用過含 有 PD-1 或 PD-L1 單/雙抗治療且 6 個月後進展的受試者）；
9 既往接受免疫治療時，出現過≥3 級 irAE；
10 既往接受抗血管生成療法時，出現過與抗血管生成療法相關的≥3 級毒性（發熱等研究者認為對受試者不產生安全性風險的毒性除外）；
11 在開始研究治療前接受過以下治療或藥物： 11.1) 開始研究治療前 28 天之內進行過大手術（注：大手術定義為任何進行了廣泛切除的侵入性手術，如進入體腔、移除器官或正常解剖結構改變；若間皮細胞屏障（如胸膜腔、腹膜、腦膜）被打開，則該手術被認定為大手術。以組織活檢為目的的手術、中樞靜脈導管通路置入不屬於大手術）或有未愈合的傷口、潰瘍或骨折。 11.2) 開始研究治療前 28 天內接種減毒活疫苗。 11.3) 開始研究治療前 28 天內接受過化療、放療、生物治療、內分泌治療、免疫治 療等抗腫瘤治療，或接受過任何其他未上市研究藥物的治療；以下情況也需排除： 開始研究治療前 6 周內接受過亞硝基脲或絲裂黴素 C 治療；開始研究治療前 2 周或 藥物的 5 個半衰期內（以時間長者為準）接受過口服氟尿嘧啶類和小分子靶向藥物 治療；開始研究治療前 2 周內接受過有抗腫瘤適應症的中藥治療； 11.4) 開始研究治療前 28 天內接受過全身免疫刺激劑治療（如 IFN-α、IL-2）或仍處於治療藥物的 5 個半衰期內（取二者中較長者）； 11.5) 開始研究治療前 2 周內接受過靜脈使用廣譜抗生素治療； 11.6) 開始研究治療前 2 周內接受過免疫抑製藥物治療（如皮質類固醇、環磷酰胺、 硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺、抗 TNF-α 藥物），以下情況除外：急性低劑量全身免疫抑製藥物治療；短時間（≤7 天）、劑量不高於 10 mg/d 強的鬆或同等藥物的皮質類固醇用於治療非自身免疫性狀況；局部、鼻內、眼內、關節腔內或吸入用皮質類固醇；
12 已知具有腦脊膜轉移，或無法控製的或有症狀的中樞神經係統（CNS）轉移，表現為出現臨床症狀、腦水腫、脊髓壓迫和/或進展性生長。有中樞神經係統轉移或脊髓壓迫病史的受試者，如果明確接受過治療且在開始研究治療前停用抗驚厥藥和類固 醇 8 周後經研究者判定臨床表現穩定，則可以入組研究；
13 存在任何活動性自身免疫病或有自身免疫病病史且預期複發（包括但不局限於：全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、腸炎、肝炎、垂體炎、血管炎、腎炎、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能降低、需要支氣管擴張劑進行醫 學幹預的哮喘受試者。以下情況除外：1 型糖尿病；無需全身治療的皮膚病[如白癜風、銀屑病、脫發]；隻需接受激素替代治療的甲狀腺功能減退症；童年期已完全緩解的哮喘，成年後無需任何幹預；或其他預計在無外部觸發因素的狀態下病情不會複發的受試者）；
14 開始研究治療前 5 年內，曾患有其他活動性惡性腫瘤，可進行局部治療且已治愈的惡性腫瘤除外（如皮膚基底細胞或鱗狀細胞癌、淺表性或非侵襲性膀胱癌、宮頸原位癌、乳腺導管內原位癌、甲狀腺乳頭狀癌）；
15 開始研究治療前 6 個月內，出現以下情況：心肌梗死、嚴重/不穩定型心絞痛、有臨床意義的心律失常且需要臨床幹預者、腦血管意外/卒中、短暫性腦缺血發作、蛛網膜下出血、美國紐約心髒病學會（NYHA）分級≥II 級的心功能不全；
16 開始研究治療前 6 個月內，有腹瘺、氣管食管瘺、胃腸穿孔或腹腔膿腫病史；
17 目前存在無法控製的胸腔、心包、腹腔積液；
18 開始研究治療前，存在： 18.1) 先天性長 QT 綜合征 18.2) 使用心髒起搏器 18.3) 左室射血分數（LVEF）<50% 18.4) QTcF 間期>480 msec（QTcF=QT/（RR^0.33）） 18.5) 心肌肌鈣蛋白 I 或 T >2.0 ULN 18.6) 控製不佳的糖尿病（空腹血糖≥13.3 mmol/L） 18.7) 控製不佳的高血壓（收縮壓≥150 mmHg 和/或舒張壓≥95 mmHg）；
19 在篩選期間或開始研究治療前，出現不明原因的發熱>38.5°C（經研究者判斷，因 腫瘤原因導致的發熱可以入組）；
20 已知有異體器官移植史或異體造血幹細胞移植史；
21 已知有酒精濫用、精神類藥物濫用或吸毒史；
22 既往有明確的神經或精神障礙史，如癲癇、癡呆、精神分裂症等；
23 人類免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知患有獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋病）；
24 梅毒抗體陽性；
25 HBsAg 陽性或HBcAb 陽性，且HBV-DNA > 500 IU/mL； HCV-Ab 陽性，且HCV-RNA 高於研究中心檢測下限；
26 經研究者判斷，受試者基礎病情可能會增加其接受研究藥物治療的風險，或是對 於出現的毒性反應及不良事件的解釋造成混淆的；
27 預期在研究期間需要接受任何其他形式的抗腫瘤藥物治療；
28 處於孕期或哺乳期的女性；
29 其它研究者認為不適合參加本研究的情況。

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1.交通補助：每個探訪150-200元/次； 2.采血補助：每個探訪200元/次