【肺癌】注射用DN015089

1 理解試驗步驟和內容，並自願簽署書麵知情同意書。
2 簽署知情同意書時年齡18周歲及以上，男性或女性均可。
3 單藥劑量遞增和擴展階段的受試者：組織學確診的且經係統性標準治療後疾病進展或對標準治療不耐受或無標準治療的晚期實體瘤受試者，包括但不限於乳腺癌、結直腸癌、黑色素瘤、頭頸癌、肝癌、尿路上皮癌、卵巢癌、宮頸癌、肉瘤、甲狀腺癌等。 結直腸癌：需具有肝轉移灶，且轉移灶不超過肝髒總體積的1/3； 頭頸鱗癌：需已知HPV 感染狀態或未知HPV感染狀態可提供腫瘤組織用於HPV檢測（詳見入選標準4，如果受試者無法提供時，經申辦者和研究者商議同意後也可入組）； 肝癌：臨床診斷或經病理組織學和/或細胞學確診的不適合手術切除的晚期肝細胞癌患者；巴塞羅那肝癌臨床分期（BCLC分期）B期（不適合手術及其他局部治療者）或者C期；除外：病理類型為纖維板層樣肝癌、肉瘤樣肝癌和膽管細胞肝癌及混合性肝癌；彌漫性肝癌患者、肝髒腫瘤負荷占肝髒總體積50%以上。結直腸癌：需具有肝轉移灶，且轉移灶不超過肝髒總體積的1/3； 頭頸鱗癌：需已知HPV 感染狀態或未知HPV感染狀態可提供腫瘤組織用於HPV檢測（詳見入選標準4，如果受試者無法提供時，經申辦者和研究者商議同意後也可入組）； 肝癌：臨床診斷或經病理組織學和/或細胞學確診的不適合手術切除的晚期肝細胞癌患者；巴塞羅那肝癌臨床分期（BCLC分期）B期（不適合手術及其他局部治療者）或者C期；除外：病理類型為纖維板層樣肝癌、肉瘤樣肝癌和膽管細胞肝癌及混合性肝癌；彌漫性肝癌患者、肝髒腫瘤負荷占肝髒總體積50%以上。
4 受試者需同意提供腫瘤組織標本用於生物標記物（HPV和/或 STING、CD8+T細胞和其他生物標記物）檢測：可接受既往儲存的腫瘤組織標本（1年內），或同意接受腫瘤組織活檢（根據研究者的評估，在患者同意並方便獲取腫瘤組織樣本時進行采集）。鼓勵提供盡可能多的切片，至少3-4張；如果受試者無法提供時，經申辦者和研究者商議同意後也可入組；備注：要求獲取活檢組織的部位，之前未接受過放療等局部治療，且在活檢取樣至首次研究藥物期間患者不能接受係統性抗腫瘤治療。
5 東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分0或1分。
6 預期生存期≥3個月。
7 根據RECIST 1.1標準，至少存在一處可測量病灶。
8 經研究者判斷，至少有1個可供活檢的病灶，病灶的最大直徑必須≥10mm，可重複瘤內注射（IT），並可在基線檢查和治療時進行活檢。
9 同意從瘤內注射病灶進行腫瘤活檢。
10 女性受試者具有絕經後狀態的證據，或者絕經前女性受試者的血清妊娠檢查結果為陰性。
11 有生育能力的合格受試者（男性和女性）必須同意在試驗期間和末次用藥後至少6個月內與其伴侶一起使用有效節育措施（如屏障法、女性使用宮內節育器或禁欲等）。

1 有症狀的中樞神經係統（CNS）轉移或癌性腦膜炎受試者； 注：如果受試者在研究入組前≥4周完成了CNS轉移的放療或手術，且受試者的神經係統穩定≥4周（即篩選時未發現因腦轉移導致的新的神經功能缺損、中樞神經係統影像學檢查未發現新的病灶、並且不需要藥物進行治療），則可以參與本研究。
2 既往5年內患有其它惡性腫瘤者，但已治愈的皮膚基底細胞癌、淺表性膀胱癌、乳腺原位癌和宮頸原位癌者除外。
3 通過適當幹預後無法控製的胸腔積液、心包積液或仍需經常引流腹水。
4 活動性感染： 活動性乙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）的受試者，以下情況除外： a)活動性乙型肝炎：篩選期HBV DNA<500 IU/mL，在首次給藥前至少14天開始抗HBV治療，並願意在研究期間繼續抗HBV治療。控製性感染的患者必須按照醫生的要求定期監測HBV DNA。 b)丙型肝炎病毒抗體陽性（HCV-Ab+）或感染可控的患者（檢測不到HCV RNA）。控製性感染的患者必須按照醫生的指示定期監測HCV RNA。 已知的免疫缺陷病毒（HIV）疾病史或HIV病毒檢測陽性； 已知的結核感染病史； 既往患有需要接受靜脈藥物（如靜脈抗生素等）治療的活動性感染（篩選時已經痊愈的可以入選）。
5 患有活動性的自身免疫疾病或有自身免疫性疾病史並有可能複發或有相關症狀，且需要接受係統性類固醇或免疫抑製劑治療。注：患有白癜風或已治愈的哮喘/特異性反應者，可考慮入組。間歇性使用支氣管擴張劑或局部類固醇注射者、I型糖尿病、需要激素替代治療且疾病穩定的患有甲狀腺功能減退者可以入組。
6 同種異體移植（包括異種心髒瓣膜移植）的受試者。
7 存在需要用免疫抑製藥物治療的合並症，或需要按具有免疫抑製作用的劑量（強的鬆>10 mg/日或同類藥物等效劑量）全身治療的合並症；在沒有活動性自身免疫疾病的情況下，允許吸入或局部使用皮質類固醇，或劑量≤10 mg/天強的鬆療效劑量的腎上腺激素替代治療。
8 合並嚴重的心髒病： * 肺動脈高壓或不穩定型心絞痛； * 首次研究用藥前6個月內有過心肌梗死病史或接受過心髒冠脈搭橋術或心髒冠脈支架植入術； * 滿足紐約心髒病協會（NYHA）標準3~4級的慢性心力衰竭病史； * 有臨床意義的瓣膜病； * 左心室射血分數（LVEF）<50%； * 需要治療的嚴重心律失常或使用Fridericia公式按心率校正的平均QT間期（QTcF）延長>480 毫秒。
9 基線期時沒有足夠的器官功能儲備，符合下列至少一項標準： * 中性粒細胞計數絕對值（ANC）<1.5×109/L； * 血小板（PLT）<100×109/L； * 血紅蛋白（Hb）<90g/L； * 血清總膽紅素（TBIL）>1.5×ULN（Gilbert綜合征或肝轉移/肝癌受試者>3.0×ULN）； * 如果受試者無肝轉移，ALT、AST>2.5×ULN；如果受試者有肝轉移，ALT、AST>5×ULN； * 血清肌酐（Cr）>1.5×ULN； * 活化部分凝血活酶時間（aPTT）>1.5×ULN； * 國際標準化比值（INR）和凝血酶原時間（PT）>1.5×ULN； * 糖化血紅蛋白：HbA1c≥8%。
10 已知對DN015089或其任何輔料成分或DN015089類似化合物過敏
11 妊娠期或哺乳期婦女。
12 既往接受過其他針對STING的藥物治療（如ADU-S100、MK-1454、BMS-986301、GSK-3745417、SB-11285等）。
13 在首次試驗藥物給藥前4周內接受過輸血、紅細胞或血小板輸注。
14 在首次試驗藥物給藥前4周內接受促紅細胞生成素或粒細胞集落刺激因子（G-CSF類，如培非格司亭或非格司亭）。
15 首次研究用藥前3周內使用過全身化療末次給藥（如化療藥物為亞硝基脲類和絲裂黴素C，首次研究用藥時間距末次化療時間未滿6周）；單克隆抗體藥物（包括針對免疫檢查點的抗體/藥物，如程序性死亡蛋白（PD-1）、程序性死亡蛋白配體（PD-L1）、細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）等）治療末次給藥距首次研究用藥未滿4周；小分子靶向藥物治療末次給藥距首次研究用藥未滿2周（或5個半衰期，以更長者為準）。
16 首次研究用藥前4周內接受過抗腫瘤生物治療（以控製腫瘤為目的的腫瘤疫苗、細胞因子或生長因子）。
17 首次研究用藥前4周內使用過放射治療（>30%骨髓暴露），且既往放療引起的急性毒性反應未恢複至≤1級。
18 首次研究用藥前4周內接種過任何活疫苗或減毒活疫苗。
19 既往接受過CAR-T細胞治療。
20 既往治療引起的不良反應在入組前未恢複至NCI-CTCAE v5.0標準1級及以下（脫發及化療藥物引起的2級神經毒性除外）。
21 首次試驗藥物給藥前4周內進行過大型手術且未完全恢複。
22 首次研究藥物給藥前4周內或5個半衰期內（以時間短者為準）參加過其他幹預性臨床試驗的受試者。
23 任何重度和/或難以控製的疾病或根據研究者和申辦方的意見，可能會影響受試者參與研究的其他疾病。

中國醫學科學院腫瘤醫院,北京大學人民醫院,中國醫科大學附屬第一醫院,山東第一醫科大學附屬腫瘤醫院

1.交通補助：每個探訪150-200元/次； 2.采血補助：每個探訪200元/次