病因未明,推測與幾方麵因素有關:如大量粉塵吸入(鋁,二氧化矽等),機體免疫功能下降(尤其嬰幼兒),遺傳因素,酗酒,微生物感染等。而對於感染,有時很難確認是原發致病因素還是繼發於肺泡蛋白沉著症。例如巨細胞病毒,卡氏肺孢子蟲,組織胞漿菌感染等均發現有肺泡內高蛋白沉著。
雖然啟動因素尚不明確,但基本上同意發病過程為脂質代謝障礙所致。即由於機體內、外因素作用引起肺泡表麵活性物質的代謝異常。到目前為止,研究較多的有肺泡巨噬細胞活力,動物實驗證明巨噬細胞吞噬粉塵後其活力明顯下降,而病員灌洗液中的巨噬細胞內顆粒可使正常細胞活力下降,經支氣管肺泡灌洗治療後,其肺泡巨噬細胞活力可上升。而研究未發現Ⅱ型細胞生成蛋白增加,全身脂代謝也無異常。因此目前一般認為本病與清除能力下降有關。