母嬰血型不合溶血病是由於胎兒上有孕母所缺乏的血型抗原所致。人類血型有多種，但最重的是ABO血型和Rh血型。ABO溶血病時孕母為O型，嬰兒為A型或B型。因A或B物質在自然界中廣泛存在，孕婦在第一次懷孕前已A、B物質致敏，因此約有50%ABO溶血病發生在第一胎，而Rh溶血病多發生在第二胎及以上。孕母血型為Rh陰性，胎兒為Rh陽性，胎兒的陽性血型來自Rh陽性雜合子的父親。
Rh血型係統應有6種抗原即C、c、D、d、E、e，但至今尚未發現d抗原。作為標準紅細胞上的抗原有下列幾種CCDee、ccDEE、ccDee、Ccdee，其中以D的抗原性最強，是引起Rh溶血病最主要的抗原，因此血型檢查一向隻查D抗原，隻要D陽性就稱Rh陽性血型，而不論其他幾種抗原(例如E)是否存在，無D抗原的統稱為Rh陰性血型。RhD溶血病時孕母血型必為Rh陰性，而RhE溶血病時(在我國和日本僅次於RhD溶血病)孕母雖必為RhE陰性，但如存在D抗原，仍為Rh陽性血型，而嬰兒為RhE陽性，成為RhE溶血病延誤診斷的原因，故國內檢查血型除D外還應增查E抗原。
Rh溶血病時，第一胎具有D抗原的胎兒在出生過程中(電可能在宮內)紅細胞很有機會進入母體，母體不久產生IgM抗體，以後產生IgG抗體，但量不多，速度也慢，約8～9周或最長不超過6個月，才能產生足夠的抗體，使孕母致敏，一旦致敏即不可能再回複到未致敏狀態。此婦女如再懷第二胎胎兒仍為RhD陽性，紅細胞在宮內或出生時再次進入母體後，已致敏的孕母即迅速產生大量IgG抗體，經胎盤至胎兒，使胎兒或新生兒發生溶血病，胎次愈多，產生的溶血病愈嚴重。我國Rh陰性的人群極少，因此RhD溶血病的發病率比歐美國家低得多。
