Reiter綜合征的病因及發病機製至今仍不甚清楚，目前大致可歸納為以下幾種假說。
1.感染學說 因Reiter首次報道的病例血中分離出螺旋體，故Reiter當時懷疑本征是螺旋體所致的感染性疾病。罹患本征者多為青年男性，且常先有尿道感染征狀及不潔性交或治遊史，故後來有人懷疑本征與淋病、第四性病有關。如前所述，本征可能繼發於非細菌性尿道炎或各種病原菌所致的痢疾。已從幾例發生尿道炎的滑膜液中分離出衣原體，有些由於性效傳播而發病者，可從其尿道分泌物分離出貝宗體屬、支原體屬及衣原體屬病原菌[14]與腹瀉有關的患者，有些開門見山例大便培養出福氏痢疾杆菌、沙門菌、耶爾森菌及彎曲杆菌。另外痢疾流行時本征發病率較高[1]。但與宋內氏痢疾杆菌無關，這提示反應性關節炎與某些特異微生物的某些成分有關。目前已知，除性病外，痢疾杆菌、肺炎支原體、衣原體，貝宗體屬原菌，甚至病毒等均與本征有關，尤以福氏痢疾杆菌感染關係更為密切[12、18]，但到目前為止還沒有更多的證據證明本征與感染有直接的關係，因為並非與感染有關的致病者都罹患本征。
2.遺傳與免疫學說 因為本征患者有血沉增快，C反應蛋白陽性，IgG、IgA及α2球蛋白增高，而且非細菌性尿道炎或腸炎後可發生無菌性滑膜炎，提示免疫因素在發病機製中具有一定作用。但目前尚未證實本征與係統性紅斑狼瘡一樣有普遍的體液或細胞免疫異常存在，本征關節炎可能不是由抗體或T細胞介導反應引起。最近曾生某些患者滑膜中查到衣原體，或許提示隱藏在關節內的某些細菌成分誘發炎症。
Early報告非淋病性尿道炎和誌賀氏菌、沙門菌、耶爾森菌及彎曲杆菌感染後反應性關節炎病人的組織相容抗原HLA-B27明顯增高。另有報道伴有HLA-B27者，除易患本症外，強直性脊柱炎、急性虹膜炎、幼年類風濕性關節炎發病率也較高，說明本證的發生與HLA-B27有關。但有的HLA-B27陽性者易患強直性脊柱炎，有的則易跜Reiter綜合征。這可能與HLA-B27的亞型不同有關。應用單克隆抗體和二維聚丙烯酰胺凝膠蟣泳分析發現，HLA-B27至少由兩個亞群組成。HLA-B27陰性的Reiter綜合征患者可能有另種交叉反應抗原如HLA-B27抗原起反應，或本症的關節炎致病菌攜有模擬HLA-B27抗原的成分被識別而引起發病。
本征早期，滑膜組織學改變學類似輕度化膿性感染，表淺部及血管區有局限性炎症反應，特點是炎症區明顯充血、水腫、中性白細胞及淋巴細胞浸潤。病變兩周以上可見漿細胞及多種的結締組織細胞增生，偶見滑膜層細胞壞死;多數病例有局部紅細胞滲出。
曆時數月的慢性關節炎病理特點是絨毛樣滑膜增生、血管翳形成和關節軟骨級骨性侵蝕[7]，鏡檢呈非特異性炎性反應，有淋巴細胞及漿細胞灶性浸潤;部分病例可見淋巴病變往往類似類風濕性關節炎。皮膚病變的特征是皮膚角質層增生，類似皮膚角化病和棘皮病[7]，表皮出現水皰，皰內充滿上皮細胞、中性多核白細胞和淋巴細胞，並常見微膿腫樣改變。真皮外層淋巴細胞和漿細胞浸潤。粘膜病理改變與皮膚病變相似，但無皮膚角化病表現。
由於本綜合症病因不清，名稱和診斷標準不統一，既往對其流行情況及發病率尚缺乏係統的研究。少數研究表示Reiter綜合征是一種並非少見的風濕性疾病。在年輕男性炎症性關節病中，本症是最常見的原因。據報道，非特異性尿道炎病人中約1%發和Reiter綜合征;更有報道在非特異性尿道炎中約3%發生反應性關節炎。Noer在420例誌賀杆菌感染患者中9例發生Reiter綜合征，發病率為1.5%。HLA-B27陽性者如患非特異性尿道炎，則發病率更高，約20%發生本征。
