本病的發病原因目前尚不清楚。常並發於胃部手術以後、尿毒症、酒精中毒、精神因素對發病具有一定重要性。特別是在構思、看電影、和戲劇時容易出現症狀。有人認為本病是自主神經功能障礙。感染性疾病、維生素缺乏、糖尿病及各種貧血等可能為發病因素。有人認為是常染色體顯性遺傳病，同一家族人群中可有數人發病。[2]有人提及使用苯噻嗪，突然停用巴比妥類藥物可以誘發本病。有人認為最可能的原因是新陳代謝產物異常堆積在肌肉中引起。亦有報道與CAPD(腹膜透析)不充分或者局部血液循環運行障礙有關。
本病有原發性和繼發性兩類。其中原發性病因不明，兒童患者常有家族遺傳史。繼發性常見於以下原因：尿毒症、缺鐵性貧血、葉酸缺乏、孕娠、風濕性關節炎、帕金森病、多灶神經病、代謝疾病和藥物所致的。
不寧腿綜合征的病因比較複雜，西醫上病因尚不明，下列因素據認為可能與發病有關。
1.遺傳因素
Ekbom(1960)認為RLS的發病與遺傳因素有關，在其報道的患者中43%親屬中有類似疾病，且有幾個家係為顯性遺傳。
2.局部缺血學說
RLS多在安靜休息時發生，長期在寒冷環境中工作也會發病，經活動、按壓、捶打局部肌肉或應用血管擴張劑後常可緩解症狀。部分患者肢體血流圖檢查也顯示血流量減低。根據上述事實，不少學者認為本病是由於局部組織血液循環障礙，導致組織缺氧及代謝產物蓄積所致。
3.內分泌因素
RLS在妊娠婦女中也很常見。有人對486例新近分娩婦女做回顧性診斷，發現有11.3%患本病。Jolivet(1953)報道27%妊娠婦女有RLS表現。
4.代謝與營養障礙
重症RLS大多並發於糖尿病、尿毒症、乙醇中毒、癌腫、高膽固醇血症及血卟啉病等，因此有人認為可能為代謝障礙引起的代謝性末梢神經病。還認為與貧血和缺鐵有關。在Ekbom(1966)報道的77例本病患者中，1/4血清鐵低於正常值;Aspenstrom(1964)報道健康檢查發現的80例缺鐵患者中，42%有RLS;Behrman(1955)證實本病患者口服或注射鐵劑後不適感覺有明顯好轉。
5.其他病因
下肢部分靜脈血栓形成和曲張、部分胃切除、服用吩噻嗪類和巴比妥類藥物、有焦慮或抑鬱等精神因素等，據報道均與本病存在一些關係。
