(一)發病原因
大皰性表皮鬆解症依其透射電鏡下水皰形成的水平可分為3大類(見表1)。真皮-表皮交界區內編碼蛋白的不同基因突變提供了臨床上不同亞型間表現不同的分子基礎。單純型大皰性表皮鬆解症的表皮鬆解水平在基底細胞層，是基底細胞角質蛋白基因KRT5和KRTl4突變的結果。交界型大皰性表皮鬆解症的組織鬆解發生在真皮表皮基底膜的透明帶水平，超微結構顯示半橋粒錨細絲複合體異常，其編碼錨細絲蛋白·層粘連蛋白5(1aminin)的3個多肽α3、β3和γ2的基因發生特異突變。另外，在交界型大皰性表皮鬆解症的亞型中發現編碼半橋粒組成成分的基因突變，包括編碼α6β4整合素β4亞單位基因的突變和編碼18OkDa的大皰性類天皰瘡抗原BPAG2，也稱Ⅶ型膠原基因的突變。營養不良型大皰性表皮鬆解症的組織鬆解發生在致密帶下錨原纖維水平，目前隻發現Ⅶ型膠原基因(COL7A1)突變。
(二)發病機製
疾病的分子病理生理學 ;角蛋白多肽的突變位點與單純性大皰性表皮鬆解症的嚴重性之間有密切關係。D-M型角蛋白突變位於多肽中央螺旋杆區的氨基(1A)或羥基(2B)端，K型突變的位置較傾向於杆區的中央部分，w-c型突變位置經常或者位於杆區的非螺旋連接(L12)區，或位K5的前端。
1.單純型大皰性表皮鬆解症(Epidermolysis bullosa simplex，EBS)遺傳學基礎 單純型大皰性表皮鬆解症患者角蛋白K5及K14基因的分析，發現了角蛋白三種主要亞型的突變。功能研究顯示這些突變導致了，疾病。此病基因定位於染色體12qll～q13或17q12～q21，角蛋白K5和K14分別位於兩個位點。因此，單純型大皰性表皮鬆解症是因特異性基本角蛋白基因缺陷引起。已報道的大多數病例存在這兩角蛋白基因編碼區的點突變。然而，基因缺陷也可能位於K5和K14基因以外。最近發現，伴有肌營養小良的單純性大皰性表皮鬆解症與一種角蛋白絲相關蛋白(plectin)突變相關。因為角蛋白基因及轉錄產物長度(1.8～2.1kDa)較小，單純型大皰性表皮鬆解症患者角蛋白突變的篩查大多由DNA測序來實施。特別是當可進行皮膚活檢.角質形成細胞培養及mRNA提取時。如果一種抗體被用於診斷和分析，那麼針對角蛋白多肽關鍵區域的一組抗體的產生可有利於將來的診斷。此外，隨著形態-敏感膠電泳(CSGE)等方法的引入，可對DNA單個堿基的改變做出快速檢測。對角蛋白基因突變的篩查現存也可變得更加簡易了。此方法在涉及大量患者標本篩查時尤其有用。它也消除了對整條基岡或轉錄基因測序的需要。
2.營養不良型大皰性表皮鬆解症(dystrophic)遺傳學基礎 在正常皮膚，Ⅶ型膠原分了形成反向二聚體，通過重疊的羧基末端連接起來。這種聯結通過鏈內的二硫鍵加強。這種穩固的Ⅶ型膠原分子側向聚集形成錨原纖維。這樣，Ⅶ型膠原合成後，進一步裝配成錨原纖維。因此，在轉錄或翻譯水平影響Ⅶ型膠原合成或幹擾其超分子裝配成錨原纖維的突變都可表現為營養不良型大皰性表皮鬆解症。
對於HS-RDEB，目前發現患者Ⅶ型膠原的兩個等位基因的提前終止密碼子(PTC)的突變基因有低水平表達，但翻譯的蛋白在其羧基末端被截斷，不能裝配成錨原纖維。這種與HS-RIDEB超微結構中完全缺乏錨原纖維的改變一致，這也可解釋此型的特點皮膚極度脆弱。在輕型RDEB，等位基因可以編碼全長的Ⅶ型膠原多肽，但常發生錯義突變從而改變了蛋白質的空間構象，因此影響了錨原纖維裝配。
目前檢測到顯性遺傳型大皰性表皮鬆解症的突變是發生在膠原分子內以重複Gly-X-Y氨基酸序列為特征的結構域的甘氨酸殘基替代。甘氨酸替代使膠原三環結構不穩定，幹擾了其分泌，並且使其易於在胞外降解。因此，甘氨酸替代的作用是在翻譯後水平。由於Ⅶ型膠原是由三個相同的α1(Ⅶ)多肽組成的同質二聚體，則1/8的三環分子是正常的。因此口可形成一些正常的錨原纖維，這與超微結構觀察到的細錨原纖維和DDEB相對較輕的臨床表現一致。除了經典的DDEB型外，兩種臨床亞型(脛前營養不良型大皰性表皮鬆解症和Bart綜合征)中存在甘氨酸替代突變。
3.交界型大皰性表皮鬆解症(JEB)遺傳學基礎 與前兩型大皰性表皮鬆解症中觀察到的基因純合性不同，交界型大皰性表皮鬆解症顯示很高程度的基因雜合性，目前認為至少六個不同的基因與其發病有關。在交界型大皰性表皮鬆解症(JEB)，水皰發生在真皮表皮交界的基底膜內，即透明帶或重疊的半橋粒水平。電鏡下，觀察到半橋粒錨絲複合體區有異常。對大量致死性和非致性交界型大皰性表皮鬆解症患者的研究發現，編碼錨細絲蛋白-層粘連蛋白5的3個組成多肽α3、β3和β2的3個基因發生特異突變。最近，在交界型大皰性表皮鬆解症的一些亞型中檢測到編碼半橋粒其他成分的基因發生突變。例如，在一個大皰性表皮鬆解症合並幽門閉鎖患者身上檢測到編碼表皮細胞特異性整合素α6、β4的亞單位β4的基因突變。交界型大皰性表皮鬆解症中，臨床表現較輕的全身性營養不良性良性大皰性表皮鬆解症的患者顯示編碼180kDa的大皰性類天皰瘡抗原2(BPAG2，亦稱為XⅦ型膠原)的基因突變。日前對交界型大皰性表皮鬆解症分子基礎的認識強調半橋粒一錨細絲複合體的複雜性和在發病中的作用。
Herlitz型交界型大皰性表皮鬆解症，突變檢測顯示層粘連蛋白5每個基因均有突變(LAMA3、LAMB3和LAMC3，3個基因分別編碼α3、β3和γ2鏈)。發現大多數突變發生於LAMB3基因，存在著導致突變的兩個熱點區，即R42x和R635x。同時目前發現的所有突變均導致提前終止密碼子的產生，從而通過反義介導的mRNA降解機製使相應的mRNA轉錄降至很低水平。非Herlitz型交界型大皰性表皮鬆解症也有層粘連蛋白5基因的突變。在某些病例，層粘連蛋白5基因的其中一個基因的突變是提前終止密碼。然而，其他的基因突變是錯義突變或框架內外顯子跳躍突變，在這些病例中發現兩個區域基因突變。這些研究顯示帶完整羧基末端的全長多肽能裝配成三維分子。三維結構分子在錨細絲中有一定作用。
有一些患者的大皰發生在半橋粒內及其周同並且依其組織的超微結構的分類和臨床病情嚴重程度被認為“假交界型”。半橋粒(HD)的主要組成成分主要是命名為HDl～HD5的多肽。這些多從的異常很可能是交界型大皰性表皮鬆解症這些亞型的原因。根據超微結構的變化，在半橋粒水平發牛水皰的大皰性表皮鬆解症患者至少可分為3類。其臨床表現不同於任何一類經典的大皰性表皮鬆解症。它們是全身營養不良性良性大皰性表皮鬆解症(GABEB)、伴幽門閉鎖的大皰性表皮鬆解症(PA-JEB)和伴肌營養不良性大皰性表皮鬆解症(EB/MD)。在非致死性大皰性表皮鬆解症的特殊亞型即全身性營養不良性良性大皰性表皮鬆解症中，發現BPAG2基因發生突變。非致死性交界型大皰性表皮鬆解症的另一罕見亞型的特點為幽門狹窄和皮膚起皰為其首發症狀，它是β整合素基岡的突變的結果。
