非霍奇金淋巴瘤的病因涉及病毒、細菌、放射線、某些化學物質以及除莠劑等多種因素。已知EB病毒與高發區Burkitt淋巴瘤和結外T/NK細胞淋巴瘤、鼻型有關。成人T細胞淋巴瘤/白血病與人類親T細胞病毒Ⅰ型(HTLV1)感染密切關聯。胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤是由幽門螺旋杆菌感染的反應性病變起始而引起的惡性變。放射線接觸如核爆炸及核反應堆意外的幸存者、接受放療和化療的腫瘤患者非霍奇金淋巴瘤發病危險增高。
艾滋病、某些遺傳性、獲得性免疫缺陷疾病或自家免疫性疾病如共濟失調-毛細血管擴張症、聯合免疫缺損綜合征、類風濕性關節炎、係統性紅斑狼瘡、幹燥綜合征(舍格倫綜合征,Sjegren’s syndrome)、低γ球蛋白血症以及長期接受免疫抑製藥治療(如器官移植等疾病)所致免疫功能異常均為非霍奇金淋巴瘤發病的高危因素。
本病最常見的並發症為感染、發熱、胸悶、胸痛、咳嗽氣短、吞咽受阻、呼吸困難、腹絞痛、腸梗阻、黃疸、腹水、肝硬化、腎盂積水、尿毒症、貧血、頭痛、視力障礙等。這些即是NHL(非霍奇金淋巴瘤)的臨床表現,亦可是它的並發症。
非霍奇金淋巴瘤可見於任何年齡,臨床表現可歸納如下:
1、淺表淋巴結腫大或形成結節、腫塊
為最常見的首發臨床表現,約占全部病例的60%~70%,尤以頸淋巴結腫大最為常見(49.3%),其次為腋窩、腹股溝淋巴結(各占12.9%,12.7%)。淋巴結腫塊大小不等、常不對稱、質實有彈性、多無壓痛。低度惡性淋巴瘤時,淋巴結腫大多為分散、無粘連,易活動的多個淋巴結,而侵襲性或高度侵襲性淋巴瘤,進展迅速者,淋巴結往往融合成團,有時與基底及皮膚粘連,並可能有局部軟組織浸潤、壓迫、水腫的表現。
2、體內深部淋巴結腫塊
可因其發生在不同的部位而引起相應的浸潤、壓迫、梗阻或組織破壞而致的相應症狀。例如,縱隔、肺門淋巴結腫塊可致胸悶、胸痛、呼吸困難、上腔靜脈壓迫綜合征等臨床表現,腹腔內(腸係膜淋巴結、腹膜後淋巴結)腫塊,可致腹痛、腹塊、腸梗阻、輸尿管梗阻、腎盂積液等表現。
3、結外淋巴組織的增生和腫塊
也可因不同部位而引起相應症狀。初診時單純表現為結外病灶而無表淺淋巴結腫大者約占21.9%。結外病灶以咽環為最常見,表現為齶扁桃體腫大或咽部腫塊。胃腸道黏膜下淋巴組織可受侵犯而引起腹痛、腹塊,胃腸道梗阻、出血、穿孔等表現。肝髒受淋巴瘤侵犯時可有腫大、黃疸。結外淋巴瘤還可侵犯眼眶致眼球突出,單側或雙側乳腺腫塊,並可侵犯骨髓,致貧血、骨痛、骨質破壞、甚至病理性骨折。顱內受侵犯時,可致頭痛、視力障礙等顱內壓增高症狀。病變亦可壓迫末梢神經致神經癱瘓,例如麵神經癱瘓。也可以侵入椎管內,引起脊髓壓迫症而致截癱。有些類型的非霍奇金淋巴瘤,特別是T細胞淋巴瘤,易有皮膚的浸潤、結節或腫瘤。蕈樣黴菌病及Sézary綜合征是特殊類型的皮膚T細胞淋巴瘤。還有一種類型的結外淋巴瘤,即鼻和鼻型NK/T細胞淋巴瘤,曾被稱為“中線壞死性肉芽腫”、“血管中心性淋巴瘤”,臨床上最常見的首發部位為鼻腔,其次齶部、鼻咽和扁桃體。
由於淋巴瘤可從淋巴結(淺表及深部)及各種不同器官的結外淋巴組織發生,在其發展過程中又可侵犯各種不同組織器官,故其臨床表現可非常複雜而多樣化。不同組織類型的淋巴瘤也常有其臨床特點。
4、全身症狀
非霍奇金淋巴瘤也可有全身症狀,包括一般消耗性症狀如貧血、消瘦、衰弱外,也可有特殊的“B”症狀(同霍奇金淋巴瘤,包括發熱、盜汗及體重減輕)。但一般來說,非霍奇金淋巴瘤的全身症狀不及霍奇金淋巴瘤多見,且多見於疾病的較晚期。實際上,在疾病晚期常見的發熱、盜汗及體重下降,有時不易區分究竟是本病的臨床表現,還是長期治療(化療、放療)的後果,或因晚期免疫功能受損而發生合並感染所致。
本病的預防措施主要是規避可能導致惡性淋巴瘤的各種因素目前認為正常免疫監視功能的喪失,免疫抑製劑的致瘤作用,潛在病毒的活躍和某些物理性(如放射線)、化學性(如抗癲癇藥物、腎上腺皮質激素)物質的長期應用,均可能導致淋巴網狀組織的增生,最終出現惡性淋巴瘤因此,注意個人及環境衛生,避免藥物濫用,在有害環境中作業時注意個人防護等
由於淋巴瘤病人的病因尚不十分明確,所以預防的方法不外:①盡可能減少感染,避免接觸放射線和其他有害物質,尤其是對免疫功能有抑製作用的藥物;②適當鍛煉,增強體質,提高自身的抗病能力
可通過以下檢查項目對本病進行診斷:
實驗室檢查
1、外周血:早期患者血象多正常,繼發自身免疫性溶血或腫瘤累及骨髓可發生貧血,血小板減少及出血,約9%~16%的患者可出現白血病轉化,常見於彌漫型小淋巴細胞性淋巴瘤,濾泡型淋巴瘤,淋巴母細胞性淋巴瘤及彌漫型大細胞淋巴瘤等。
2、生化檢查:可有血沉,血清乳酸脫氫酶,β2-微球蛋白及堿性磷酸酶升高,單克隆或多克隆免疫球蛋白升高,以上改變常可作為腫瘤負荷及病情檢測指標。
3、血沉:血沉在活動期增快,緩解期正常,為測定緩解期和活動期較為簡單的方法。
4、病理活檢:是診斷MHL及病理類型的主要依據,本病隻有通過被切除的組織進行組織學檢查才能作出診斷、組織學上通常的診斷標準是正常淋巴結的結構受到破壞,以及包膜和鄰近的脂肪被典型的腫瘤細胞侵犯、
5、免疫學表型檢測:單克隆抗體免疫表型檢查可識別淋巴瘤細胞的細胞譜係及分化水平,用於診斷及分型常用的單克隆抗體標記物包括CD45(白細胞共同抗原)用於鑒定其白細胞來源;CDl9,CD20,CD22,CD45RA,CD5,CDl0,CD23,免疫球蛋白輕鏈κ及γ等用於鑒定B淋巴細胞表型;CD2,CD3,CD5,CD7,CD45RO,CD4,CD8等鑒定T淋巴細胞表型;CD30和CD56分別用於識別間變性大細胞淋巴瘤及NK細胞淋巴瘤,CD34及TdT常見於淋巴母細胞淋巴瘤表型,免疫過氧化酶檢查:確定白細胞公共抗原(CD45)存在,而排除轉移性癌、本方法可在固定組織上使用來測定白細胞公共抗原、使用免疫過氧化酶方法也可在固定組織上對大多數表麵標誌進行檢查,然而基因重排和細胞遺傳學檢查必需新鮮組織、
6、遺傳學:90%的非霍奇金淋巴瘤存在非隨機性染色體核型異常,常見為染色體易位,部分缺失和擴增等,不同類型(entity)的非霍奇金淋巴瘤多有各自的細胞遺傳學特征,非霍奇金淋巴瘤是發生於單一親本細胞的單克隆惡性增殖,瘤細胞的基因重排高度一致,IgH基因重排常作為B細胞淋巴瘤的基因標誌,TCRγ或β基因重排常作為T細胞淋巴瘤的基因標誌,陽性率均可達70%~80%,細胞遺傳學及基因標誌可用於非霍奇金淋巴瘤的診斷,分型及腫瘤微小病變的檢測。
7、骨髓象:早期正常,晚期浸潤骨髓時骨髓象可發生變化,如找到淋巴瘤細胞,此時可稱為淋巴瘤白血病。
影像學檢查
1、胸片正側位,腹盆腔CT掃描,胸部CT掃描,全消化道造影,MRI,腦,脊髓MRI。
2、B超胸,腹部B超,淋巴結B超。
3、骨掃描。
4、淋巴造影術。
5、胃腸鏡檢查。
非霍奇金淋巴瘤患者的飲食原則
1、飲食以清淡為主;
2、化療期間要適當增加蛋白質,糖分的攝入,如多食一些瘦豬肉、牛肉、雞肉、魚肉等;
3、多吃新鮮蔬菜和水果,如卷心菜、大白菜、西瓜、獼猴桃、蘋果、梨、草莓等;
4、宜多吃豆類製品,如豆腐、豆漿、黃豆芽等;
5、多吃含維生素C的食物,如橙等。
非霍奇金淋巴瘤的飲食禁忌
1、少食高脂肪、高膽固醇類的食物,如動物的肝髒;
2、忌食油炸類食物,如油條等;
3、少吃醃漬食品,如鹹菜、酸菜、泡菜等;
4、嚴禁食用刺激性強的調味品。
治療的原則和策略NHL(非霍奇金淋巴瘤)的治療在很大程度上取決於分型,特別是內來源於B細胞的NHL除高度惡性外大多對化放療敏感,緩解期較長,治愈率也較高;而T細胞來源的NHL除低度惡性外,雖然對放化療敏感,但較難長期控製,生存率已較低。但這隻是就目前的常規治療而言,高度惡性NHL由於增殖比較高,對化放療敏感程度也高,如能通過骨髓或造血幹細胞移植和應用集落刺激因子,采取強化治療,治愈可在相當程度上提高。
治療過程歸納為:①第1階段盡可能除去腫瘤;②此後進入第2階段重點使病體力各方麵得到恢複,特別看重免疫和骨髓功能;③以後視情況再進行強化治療;④治療後同樣還是需要不斷提高病人的機體免疫狀況。而在治療腫瘤即祛邪的同時,注意保護病人的機體特別是免疫和骨髓功能、肝腎功能也是十分重要的。
治療失敗的主要原因:①局部治療不徹底,或在不成功的治療後局部複發;②廣泛侵犯重要髒器;③機體免疫功能嚴重受損給複發播散創造有利條件。
NHL治療方式
1、對於比較局限的腫瘤:特別是原發於某些髒器的結外NHL,可先進行手術和(或)區域性放射治療,以後根據情況加用化療或生物治療。對於多數Ⅰ、Ⅱ期B細胞淋巴瘤和Ⅰ期T細胞淋巴瘤這一模式均可取得較高的治愈率。
2、對於已有播散的Ⅲ:Ⅳ期B細胞淋巴瘤或有明顯播散趨向的Ⅰ、Ⅱ期T細胞淋巴瘤先行化療比較有利,在播散趨向得到一定控製後,再采取必要的手術或放療加強局部或區域性控製。對於有較大腫塊(一般指腫瘤直徑≥10cm或縱隔腫塊超過胸腔橫徑的1/3)或空腔髒器如胃、腸等化療後再放療或手術可明顯降低複發及發生穿孔、出血、梗阻等並發症的機會,常常是成敗的關鍵。
3、對於第1次治療失敗或治療後複發的病人:應考慮采取強化治療加骨髓或造血幹細胞移植。這些病例隻有強化治療(高劑量化療加全淋巴結照射)才有可能爭取治愈的機會。
4、生物治療在NHL的治療具有一定地位:最近的資料說明中度惡性NHL在8周CHOP化療中如再加幹擾素α-2a可明顯提高5年治愈率。在我國,扶正中藥配合化放療也在一定程度上提高了遠期治愈率。單克隆抗體利妥昔單抗(美羅華)對CD20陽性的B淋巴瘤無論單藥或與CHOP方案聯合應用均有突出療效。是近年來B淋巴瘤治療的重要進展之一。
5、在某些全身性低度惡性NHL病人:機體免疫和腫瘤處在相對脆弱的平衡狀態。過分的治療不但不能提高治愈率,反會損傷機體的免疫功能。在這種情況下。小心觀察等待腫瘤肯定發展時再治療,即所謂的watchandwait,可使病人長期帶瘤生存。
NHL可能發生的一些特殊情況及其處理
1、上腔靜脈壓迫綜合征:多發生於縱隔NHL。急性上腔靜脈壓迫征應作為急症處理,除給予氧吸入、利尿藥及氫化可的鬆以外,最好給予快作用的周期非特異性藥物,如氮芥、硝卡芥(消瘤芥)、環磷酰胺或多柔比星(阿黴素)等。最好不先做放療,因放療可能引起充血水腫,以致呼吸壓迫加重。但經化療病情緩解後最好加用放療。注射化療藥物最好由下肢衝入,以免因上肢靜脈回流不暢而引起廣泛的靜脈內膜炎。
2、椎管內壓迫:可作為首發症狀,也可在治療過程中出現。脊髓急性受壓應作為急症處理。硬脊膜外的惡性淋巴瘤,可伴有或不伴有骨受侵或脊柱旁腫塊。患者大多感背痛、肢體麻木、四肢無力、大小便失禁。腰椎穿刺可有壓迫的表現,通過CT、MRI或脊髓造影可以比較明確地定位。
一般應立即進行椎板切除,並取活檢,以解除脊髓的壓迫,爭取功能的恢複。以後給予放療每4周35~40Gy。如無條件手術,可給較大劑量的氮芥或環磷酰胺,以後再做放療。
3、感染:很多患者到了晚期,免疫狀況低下,而很多抗腫瘤藥物和激素又都是免疫抑製藥,放療也有免疫抑製作用,特別是照射肺部時可使局部組織抵抗力低下,因之很易並發感染。比較重要的是一般細菌感染,真菌感染尤其是常見的白色念珠菌和新型隱球菌,主要好發部位是肺和腦膜。其次是病毒感染,尤其是青年患者很容易發生帶狀皰疹。
處理原則首先是應當重視扶正治療和皮膚、呼吸道及消化道的衛生。一旦發生,則應給予及時處理。呼吸道的一般感染通常給予中藥野菊花、金銀花、薄荷煎劑霧化吸入,服用或注射根據病原菌選擇適當的抗生素。真菌感染則需給予氟康唑或酮康唑等。帶狀皰疹一般主要是預防繼發感染,近來有人報道幹擾素、阿糖胞苷具有抗病毒作用,同時對淋巴瘤等亦有抑製作用,對於惡性淋巴瘤並發的帶狀皰疹也起到較好的治療作用。
4、發熱:惡性淋巴瘤的發熱有時在鑒別上很困難,究竟為全身症狀之一,還是合並感染,需要經過比較全麵的檢查(包括細致的查體和各項常規檢查、血和尿培養、胸片、腹部CT、肝功能、抗鏈球菌溶血素“O”凝集試驗、細胞免疫檢查等)及觀察始能肯定。
對於長期不明原因的發熱,很多單位試用廣譜抗生素及氫化可的鬆靜脈滴注,連續3~5天,以保護患者避免過分消耗。小劑量的抗過敏藥及解熱藥如異丙嗪(非那根)、氯苯那敏(撲爾敏)、吲哚美辛(消炎痛)、孕烯諾龍(抗炎鬆)等亦可達到退熱的目的。但這些治療常常可以掩蓋矛盾,因之隻能暫時應用。中藥清熱解毒和滋陰涼血中藥對退熱有一定的作用。
5、貧血:惡性淋巴瘤的嚴重貧血,常常是預後不佳的表現。處理上除給予輸血以外應盡量查明有無骨髓受侵、溶血等因素,根據情況給予治療。骨髓受侵時,可用合並化療,但劑量應偏低。有溶血因素時可給予腎上腺皮質激素類藥物治療。如有脾功能亢進,則應考慮手術。扶正中藥及睾丸激素對糾正患者的慢性貧血有益,但根本的治療還是對腫瘤的充分控製,從而促進患者的貧血得到糾正。必要時可選用紅細胞生成素(EPO),對糾正腫瘤病人的貧血有良好作用。
6、血尿酸升高、尿酸結晶:惡性淋巴瘤在晚期或經有效治療後可有血尿酸升高和尿內排出量增多,甚至在泌尿係統形成結晶導致梗阻、無尿。
在治療前應當常規檢查腎功能、血尿酸和尿常規。對於病變廣泛或血尿酸較高的患者,在治療前及治療中應服用別嘌醇100mg,4次/d,並保證有足夠的液體攝入。服用堿性藥物對防止尿酸結晶也有幫助。
7、穿孔、出血:胃腸道惡性淋巴瘤在病情發展和治療過程中可發生穿孔、出血。所以應當警惕和預防這種可能。一般治療應緩慢進行,而不要給予衝擊治療,以促使機體的修複跟上腫瘤的崩解。對於治療前大便隱血即為陽性的患者,可適當給予止血藥,同時治療更應慎重。一旦發生穿孔或出血,應盡快手術治療。
8、妊娠和生育:對於一般狀況良好治療後處於長期緩解的患者影響不大。有人統計3212例病人(其中女性占58%)經治療後長期生存所生3687個活嬰中,有缺陷的占3、7%。而且對病情及治療無不良影響。我們有不少兒童患者治愈,成年後結婚並正常妊娠,其子女均正常。
但是對病情尚不穩定或正在治療的患者,妊娠常給患者帶來過重的負擔,甚至促使疾病迅速惡化。從患者的具體情況考慮,如在早妊期間患惡性淋巴瘤應引產,因放射和化療可能對胎兒有影響;如在妊娠後期可觀察,病情加重則引產。治療後應避孕至少2年再考慮生育問題。男患者經放射及大量化療後可有精子缺少,也最好至少避孕1~2年,但以後仍有正常生育能力。
9、胸膜腔及心包積液:腫瘤發展侵犯胸膜或心包引起的積液應給予化療,有的患者全身用藥即可控製,有的患者需在盡可能抽盡積液後注射氮芥、多柔比星(阿黴素)、順鉑或阿地白介素(白細胞介素-2)等。劑量一般應根據積液量、發生的時間及漿膜吸收情況而定,通常高於常用靜脈注射量。通過2~4次腔內注射大多可收到較好的控製作用。有的患者漿膜積液是由於鄰近組織較大的腫塊,則最好在積液控製後加用放療。
有的患者因放射後或鄰近組織壓迫淋巴回流受阻而有積液,通常為漏出液,應與腫瘤侵犯引起的滲出液鑒別。
國際非霍奇金淋巴瘤預後指數有助於指導選擇治療方案及評估預後。高危病例可選擇強化的聯合化療。