腦缺血性疾病疾病病因
一、發病原因
造成腦缺血的病因是複雜的，歸納起來有以下幾類：
①顱內、外動脈狹窄或閉塞;
②腦動脈栓塞;
③血流動力學因素;
④血液學因素等。
1.腦動脈狹窄或閉塞
大腦由兩側頸內動脈和椎動脈供血，兩側頸內動脈供血占腦的總供血量的80%～90%，椎動脈占10%～20%。當其中一條動脈發生足以影響血流量的狹窄或閉塞時，若是側支循環良好，可以不發生臨床缺血症狀，如果側支循環不良，或有多條動脈發生足以影響血流量的狹窄時，則會使局部或全腦的腦血流(CBF)減少，當CBF減少到發生腦缺血的臨界水平[18～20ml/(100g·min)]以下時，就會產生腦缺血症狀。
輕度的動脈狹窄不至於影響其血流量，一般認為必須縮窄至原有管腔橫斷麵積的80%以上才足以使血流量減少。從腦血管造影片上無法測出其橫斷麵積，隻能測量其內徑。動脈內徑狹窄超過其原有管徑的50%時，相當於管腔麵積縮窄75%，即可認為是足以影響血流量的狹窄程度，也就是具有外科意義的狹窄。
多條腦動脈狹窄或閉塞對腦血流的影響更大，因為可能使全腦血流處於缺血的邊緣狀態[CBF為31ml/(100g·min)]，此時如有全身性血壓波動，即可引發腦缺血。造成腦動脈狹窄或閉塞的主要原因是動脈粥樣硬化，而且絕大多數(93%)累及顱外段大動脈和顱內的中等動脈，其中以頸動脈和椎動脈起始部受累的機會最多，而動脈硬化則多累及腦內小動脈。
2.腦動脈栓塞
動脈粥樣硬化斑塊除可造成動脈管腔狹窄以外，在斑塊上的潰瘍麵上常附有血小板凝塊、附壁血栓和膽固醇碎片。這些附著物被血流衝刷脫落後形成栓子，被血流帶入顱內動脈，堵塞遠側動脈造成腦栓塞，使供血區缺血。
最常見的栓子來源是頸內動脈起始部的動脈粥樣硬化斑塊，被認為是引起短暫性腦缺血發作TIA最常見的原因。栓子可很快分裂成碎片後溶解，或向遠側動脈移動。頸內動脈內的栓子有大多數(3/4)隨血液的主流進入大腦中動脈，引起相應的臨床症狀。
動脈栓塞另一個主要原因是心源性栓子。患有風濕性心瓣膜病、亞急性細菌性心內膜炎、先天性心髒病、人工瓣膜和心髒手術等形成的栓子隨血流進入腦內造成栓塞。少見的栓子如膿毒性栓子、脂肪栓子、空氣栓子等也可造成腦栓塞。
3.血流動力學因素
短暫的低血壓可引發腦缺血，如果有腦血管的嚴重狹窄或多條腦動脈狹窄，使腦血流處於少血狀態時，輕度的血壓降低即可引發腦缺血，例如心肌梗死、嚴重心律失常、休克、頸動脈竇過敏、直立性低血壓、鎖骨下動脈盜血綜合征等。
4.血液學因素
口服避孕藥物、妊娠、產婦、手術後和血小板增多症引起的血液高凝狀態;紅細胞增多症、鐮狀細胞貧血、巨球蛋白血症引起的黏稠度增高均可發生腦缺血。
二、發病機製
1.正常腦血流和腦缺血閾值
由於神經元本身儲存的能量物質ATP或ATP代謝底物很有限，大腦需要持續的腦血流來供應葡萄糖和氧。正常腦血流值為每100g腦組織每分鍾45～60ml。當腦血流下降時，腦組織通過自動調節機製來調節血流，最大限度地減少腦缺血對神經元的影響。
但當CBF下降到一定閾值，腦自動調節機製失代償，腦最低能量需求得不到滿足，則可引起腦功能性或器質性改變。當CBF≤20ml/(100g·min)時，引起神經功能障礙和電生理變化，此為腦缺血閾值。當CBF為15～18ml/(100g·min)時，神經遞質耗竭，突觸傳遞停止，電活動消失，此為神經元電活動缺血閾值。如此時迅速恢複腦血流，可使腦功能恢複。但當CBF進一步下降至15ml/(100g·min)時，腦誘發電位可消失。CBF<10～12ml/(100g·min)時，ATP耗竭，離子穩態破壞，膜磷脂降解，K 從神經元釋放到細胞外，Ca2 大量進入神經元內，引起後者鈣超載，伴膠質細胞內Na 、Cl-和水分異常增加，細胞破壞死亡，此為離子穩態閾值。通常低於此閾值，腦損害為不可逆性。
但腦梗死的發生，除了與腦血流量有關外，還與腦缺血時間相關。在猴腦缺血模型中，如缺血時間為1～3h，則造成腦梗死的腦血流極限水平為10～12ml/(100g·min);如缺血為永久性，17～18ml/(100g·min)的腦血流就可引起腦梗死。
2.腦缺血半暗區
相對缺血核心區，在其周圍的腦組織缺血後，血供減少，但依靠腦側支循環，神經元尚未發生不可逆死亡，在一定時限內恢複血流，神經元可恢複功能。雖然細胞電活動消失，但仍維持細胞的離子穩態。在解剖結構上，嚴格區別半暗區較為困難，主要指通過藥物治療或恢複腦血流後能夠挽救的腦組織。但如果腦缺血進一步發展，半暗區內細胞可死亡。半暗區是腦缺血後病理生理的研究重點，也是腦缺血治療的核心部分。
3.腦缺血的病理生理變化
(1)能量障礙：
是腦缺血後主要的病理過程。腦組織完全缺血60s，即可引起高能物質三磷腺苷(ATP)的耗竭，導致能量和蛋白質合成障礙，使細胞結構蛋白和功能蛋白缺乏。由於缺氧、無氧酵解加強，乳酸產生增多，導致細胞內外酸中毒，離子膜泵功能障礙，細胞膜通透性增加，細胞內外的離子梯度無法維持，K 外流，Na 內流。細胞膜的去極化，又促使Ca2 內流和穀氨酸釋放。伴隨Na 的內流，水分開始在細胞內積聚，引起細胞水腫，最終可導致細胞死亡。
(2)興奮性神經毒性作用：
缺血後細胞膜的異常去極化和大量Ca2 內流可引起神經遞質的異常釋放，其中包括穀氨酸、多巴胺、γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰膽堿和天冬氨酸等。這些物質的合成和攝取再利用都需要能量物質的供應，腦缺血時能量供應障礙，可使這些物質積聚，產生毒性作用。穀氨酸是腦內主要興奮性神經遞質。目前認為它與兩類受體結合，發揮作用。一類為趨離子性受體，如N-甲醛-D-天冬氨酸(NMDA)、氨基-3-羥基-5-甲基-4-異吡咯丙酸(AMPA)等，激活此類受體可影響離子的跨膜運動;另一類為趨代謝性受體，不影響離子通道的功能。當穀氨酸與NMDA、AMPA等受體結合，使離子通道開放，Ca2 大量內流，並通過Ca2 發揮細胞毒性作用。所以穀氨酸受體較多的細胞如海馬的CA1細胞和小腦的浦金野細胞易受缺血損害。采用穀氨酸受體拮抗藥，可以減輕腦缺血後的梗死體積，改善缺血半暗區的損害，證明以穀氨酸為代表的興奮性神經毒性作用在腦缺血的病理生理中起作用。但同時發現，穀氨酸受體拮抗藥對彌漫性前腦缺血或局灶性腦缺血的核心區的腦損害改善不明顯，表明腦缺血後的損害演變並非隻有興奮性氨基酸參與。
(3)鈣平衡失調：
Ca2 是細胞內重要的第二信使，在細胞的分化、生長、基因表達、酶激活、突觸囊泡的釋放、膜通道狀態的維持等方麵都起著重要作用。通常細胞內Ca2 濃度低於細胞外約1萬倍，即細胞內為10-5～10-7mol/L，細胞外約為10-3mol/L。維持離子梯度需要依靠能量供應來控製以下離子調節過程：離子跨膜進出、細胞內鈣池的攝取和釋放、與細胞內蛋白結合成結合鈣。細胞外鈣進入細胞內主要依賴鈣通道，而排出則依靠Ca2 -ATP酶。Na -Ca2 交換來實現。內質網和線粒體是細胞內Ca2 儲存部位和緩衝係統。Ca2 從內質網釋放依靠兩種受體：一種受體通道由三磷酸肌醇(IP3)控製;另一種受體為理阿諾堿受體(ryanodine receptor，RyR)，由細胞內Ca2 濃度控製。此外，內質網膜上還有鈣泵ATP酶。因此內質網釋放或攝取Ca2 依賴於胞質內Ca2 、IP3和ATP濃度。線粒體內膜上有依靠氧化磷酸化的電化學梯度來控製鈣離子的進出。腦缺血時，能量代謝減慢或停止，細胞膜去極化，細胞外Ca2 順離子濃度內流。同時細胞內鈣池也不能維持濃度梯度，將Ca2 釋放入胞質內，引起細胞內Ca2 抖升高。
細胞內Ca2 升高是腦缺血後的主要病理生理變化，可激發一係列反應導致細胞死亡。主要表現為激活Ca2 依賴的酶，如：蛋白水解酶、磷脂酶、蛋白激酶、一氧化氮合成酶以及核酸內切酶等。這些酶在正常狀態下可保持細胞結構的完整，從而維持細胞功能。但腦缺血時，磷脂酶如磷脂酶A2和磷脂酶C被過度激活，可釋放遊離脂肪酸，最終產生自由基、血管活性物質和炎性物質等。磷脂酶A2可將氨基乙醇磷酸甘油酯、磷酰膽堿和其他細胞膜磷脂轉變為溶血狀態，溶血狀態的磷脂如同細胞膜的去垢劑，破壞膜穩定性;也可促進血小板活化因子(PAF)的形成。血小板活化因子是一種細胞因子，可介導炎症細胞與內皮細胞的黏附以及血小板的形成。腦缺血後的炎症反應和氧自由基反應可加速缺血後細胞損害。細胞內蛋白的磷酸化和去磷酸化是調節蛋白功能的重要形式，蛋白激酶可對細胞結構蛋白和調節蛋白進行磷酸化，從而改變蛋白功能。例如腦缺血時，細胞內Ca2 升高，激活蛋白激酶C，改變膜蛋白和通道蛋白的功能，影響細胞的離子穩態。細胞內鈣還會調節基因的表達，特別是超早期基因如：c-fos、c-jun可在腦缺血時表達增高。
(4)酸中毒：
酸中毒引起神經元損害的可能機製：腦水腫形成、線粒體呼吸鏈抑製、乳酸氧化抑製和細胞內H 排出機製受損。此外，酸中毒還可增加血-腦脊液屏障的通透性。酸中毒的損害作用取決於缺血前血糖水平和缺血的程度。缺血前的高血糖可使缺血後無氧酵解產生的乳酸異常增多，當組織中乳酸含量高於25μg/g時，可產生腦損害作用。
(5)自由基：
自由基在腦缺血的病理生理過程中也起重要作用，腦缺血後氧自由基產生增多，特別是腦缺血再灌注後，可使氧自由基產生更加明顯，以羥(0H-)、氧(O2-)和H2O2產生為主。再灌注後大量炎症細胞隨血流進入梗死區，成為氧自由基的另一來源。氧自由基的一個來源是花生四烯酸，由Ca2 激活的磷脂酶A2產生;另一途徑來自於黃嘌呤氧化酶，Ca2 內流可使黃嘌呤脫氫酶轉化為黃嘌呤氧化酶，作用於O2，產生O2-。自由基可能改變磷脂和蛋白的結構，引起磷脂過氧化反應，破壞細胞膜完整性和DNA結構，造成細胞死亡。但自由基引起腦損害的確切機製目前尚不明確。
(6)一氧化氮(NO)：
近年來，一氧化氮在腦缺血/再灌注損傷中的作用得到重視。其本身作為一種活潑的自由基，既能作為神經信息分子發揮作用，也可成為神經毒性物質。不同部位的一氧化氮具有不同功能，可調節腦血管張力和神經傳遞。一氧化氮本身不具有毒性作用，但在腦缺血後，升高的細胞內鈣刺激一氧化氮合成的增加，作為逆向神經遞質，一氧化氮能介導產生氧自由基和花生四烯酸，引起自由基反應，導致神經元死亡。過量合成能進一步分解，產生更多、毒性更強的氧自由基，造成細胞損害。因一氧化氮半衰期很短，直接研究尚有困難，主要通過對一氧化氮合酶(NOS)研究來判斷。NOS有不同細胞來源、作用不同的3種同工型。目前認為一氧化氮在缺血中起保護作用還是破壞作用取決於缺血過程的演變和細胞來源。腦缺血後興奮性氨基酸介導一係列連鎖反應，激活Ca2 依賴NOS，包括神經元型NOS(nNOS)和內皮型NOS(eNOS)。選擇性抑製nNOS具有神經保護作用，而選擇性抑製eNOS具有神經毒性作用。此外，遲發缺血或缺血後再灌注可誘導不依賴Ca2 的誘導型NOS(iNOS)的產生，主要位於膠質細胞，選擇性抑製iNOS具有神經保護作用。因此，nNOS的激活和iNOS誘導產生可介導缺血性腦損傷，作用機製可能通過破壞線粒體功能、影響能量代謝而發揮作用。最新研究發現，采用非選擇性NOS阻斷劑L-NAME能明顯減輕缺血/再灌注後的腦損害。采用L-NAME，阻斷NOS活性80%以上，也能明顯減輕缺血/再灌注後的梗死體積，表明由一氧化氮引起的自由基損害在再灌注損傷中起著重要作用。
(7)細胞因子和炎症反應：
暫時性腦缺血後4～6h或永久性腦缺血後12h梗死區即可見炎症細胞浸潤。腦缺血後再灌注可引起更明顯的炎症反應。腦內炎症反應在缺血/再灌注損傷機製中起著重要作用，這類炎症反應起始於致炎細胞因子在缺血區局部表達增多，以炎症細胞在腦缺血區的集聚為主要表現，引起一係列的損傷反應，導致神經係統破壞。致炎細胞因子如：腫瘤壞死因子α、β(TNF-α、TNF-β)、白細胞介素、巨噬細胞來源細胞因子、生長因子、趨化因子、單核因子等作為炎症細胞的趨化物質，對炎症細胞在缺血區的聚集起重要作用。其中以白細胞介素-1(IL-1)的作用最為關鍵。IL-1可能通過以下兩個途徑引起細胞損害：
①激活膠質細胞或其他細胞因子或內皮黏附分子，刺激產生炎症反應。腦缺血後表達增高的IL-1能刺激其他細胞因子的表達，產生協同作用，引起炎症細胞浸潤。炎症細胞在缺血區聚集，一方麵能機械堵塞微血管，使局部血供減少，進一步加重缺血損害;另一方麵浸潤的炎症細胞釋放活性物質，破壞血管內皮細胞，損害血-腦脊液屏障，引起神經元死亡。
目前推測腦內炎症反應起源於IL-1等致炎細胞因子的表達，釋放化學趨化因子，以及誘導白細胞黏附分子的表達，從而使炎症細胞向缺血區聚集，並被黏附於血管內皮細胞，釋放炎性介質。
②刺激花生四烯酸代謝或一氧化氮合成酶活性，釋放自由基，引起自由基損傷。
(8)凋亡與壞死：
腦缺血後缺血核心區腦血流基本停止，蛋白質合成終止，細胞膜穩定性被破壞，細胞內容物釋放，細胞死亡，即為通常所說的細胞壞死，為腦缺血後細胞損害的主要形式。但近年來研究提示，細胞凋亡或稱程序死亡也是腦缺血後的細胞損害形式，特別是缺血半暗區的神經元或暫時性腦缺血伴再灌注等缺血程度相對較輕處。形態學上細胞凋亡表現為染色質的濃縮和折疊或形成碎片，細胞皺縮，並在胞質內出現凋亡小體。腦缺血後，凋亡現象出現於易受缺血損害的部位如CA1錐體細胞。
