一、發病原因
1.遺傳性因素（30%）
導致胰島素抵抗的病因很多，它包括遺傳性因素或稱原發性胰島素抵抗如胰島素的結構異常，體內存在胰島素抗體，胰島素受體或胰島素受體後的基因突變(如Glut4基因突變，葡萄糖激酶基因突變和胰島素受體底物基因突變等)，原發性胰島素抵抗絕大多數(90%以上)是由於多基因突變所致，並常常是多基因突變協同導致胰島素抵抗。
2.環境因素（30%）
除了上述遺傳因素之外，許多環境因素也參與或導致胰島素抵抗，稱之繼發性胰島素抵抗如肥胖(是導致胰島素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖，這主要與長期運動量不足和飲食能量攝入過多有關，2型糖尿病患者診斷時80%伴有肥胖)，長期高血糖，高遊離脂肪酸血症。
3.藥物（30%）
某些藥物(如糖皮質激素)，某些微量元素缺乏(如鉻和釩缺乏)，妊娠和體內胰島素拮抗激素增多等。
二、發病機製
腫瘤壞死因子α(TNF-α)增多，TNF-α活性增強可以促進脂肪分解引起血漿FFA水平增高，抑製肌肉組織胰島素受體的酪氨酸激酶的活性，抑製IRS-1的磷酸化和Glut4的表達，從而導致胰島素抵抗和高胰島素血症，近年來尚發現脂肪細胞能分泌抵抗素(resistin)，抵抗素可降低胰島素刺激後的葡萄糖攝取，中和抵抗素後組織攝取葡萄糖回升，其他如瘦素抵抗和脂連素水平的降低或活性減弱也與胰島素抵抗有關，骨骼肌細胞內甘油三酯(TG)含量增多也被認為是胰島素抵抗的原因之一，B細胞內TG積聚過多可造成其功能減退。
