小兒糖尿病腎病疾病病因
一、病因
遺傳易感性及高血糖(環境因素)被認為是糖尿病腎病發生的啟動因素(即病因)，它們之間的相互作用導致糖尿病腎病的發生與發展。高血脂、高血壓等其他環境因素也可致病。高血糖是較其他因素更為重要的原因。
1、遺傳易感性，
近年來研究發現糖尿病腎病多有家庭聚集現象，在2-DM，有關文獻報道則更多。無論是在1-DM或2-DM患者，如果並發糖尿病腎病，他的兄弟姐妹患糖尿病後糖尿病腎病的發生率明顯增高。即使血糖控製很差，1-DM患者僅有35%最終發展為終末期糖尿病腎病。即使嚴格控製血糖使其接近正常，現在已經證明可改善或預防糖尿病腎病，但亦不能完全防止糖尿病腎病的發生與發展。目前已經有線索提示糖尿病腎病具有遺傳易感性。
(1)、易感模式，目前推測的易感模式有3種。
①、主要基因效應(major gene effect)，是指由於某一種主要基因多態性(或突變)與血糖控製不良之間相互作用而引發糖尿病腎病。
②、平均基因效應(moderate gene effects)，是指由於多種基因多態性(或突變)共同作用與血糖控製不良相互作用而發生糖尿病腎病。這幾種等位基因獨立地發生作用，並且出現相加作用。這些等位基因的作用所產生的總體效應如何，則要看它們在人群中出現的頻率：若在人群的出現頻率相類似，則說明它們每個所產生的作用較平均;如果某個基因出現頻率較高，這個等位基因則產生主要基因效應，而其它的等位基因則產生微小基因效應。
③、多基因效應(polygenic effects)或微小基因效應(minor gene effects)，是指由於許多基因多態性(或突變)共同與血糖控製不良之間相互作用而發生DN，每個等位基因對DN遺傳易感性隻發揮微小作用。
(2)、易感基因，目前已有許多學者尋找易感基因，而且發現了幾個可能的候選基因，但尚未得出一致的結論。多數研究均證明糖尿病腎病患者血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensinⅡtype-1 receptor，AT1R)的基因多態性(或突變)頻率要顯著高於無合並的糖尿病腎病的患者，因此認為血管緊張素Ⅱ1型受體基因多態性(或突變)可能發揮主要基因效應。有人利用TDT(傳播不平衡實驗(transmission disequilibrium test，TDT))方法來研究AGT及ACE基因多態性(或突變)與DN的關係，發現它們與DN有關，認為可能發揮微小基因效應。在2-DM，對一個大型的Pima印第安人家族研究發現糖尿病腎病患者AT1R基因多態性(或突變)頻率顯著高於無合並DN的患者，認為它可能發揮主要基因效應，但是在其他人群研究沒有發現一致的結果。另外，對AGT、ACE、激肽及心房鈉尿肽醛糖還原酶等基因多態性(或突變)頻率與DN關係的研究也還沒有得出一致的結論。由於2-DM並發糖尿病腎病患者的父母不少已離世，因此利用TDT進行家族研究較困難，故也不能確定這些基因是否是發揮微小基因效應。
2、除了與遺傳有關外，
高血糖也是非常重要的因素。大量研究均顯示嚴格控製血糖可顯著降低糖尿病腎病的發生率。但是高血糖如何導致糖尿病腎病的尚未完全明確。但是許多研究顯示，高血糖可激活腎髒中許多局部內分泌激素(或細胞因子)，目前的研究發現這些物質與糖尿病腎病的發生發展有著密切關係。DN的發生機製還包括血液流變學異常、紅細胞帶氧功能障礙、山梨醇旁路亢進等因素，不過這些因素多少與腎髒局部內分泌激素(或細胞因子)有關。
(1)、腎素血管緊張素係統(renin angiotensin system，RAS)，研究發現糖尿病大鼠腎組織中(angiotensinⅡ，ATⅡ) 腎素血管緊張素水平明顯增高，腎組織中AT1R表達亦明顯增加。而且臨床及實驗研究均證明應用ACE抑製劑能有效預防DN的發生與發展。
(2)、腎髒局部生長因子：研究發現多種腎髒局部生長因子均與DN的發生、發展密切相關，如胰島素樣生長因子、血小板源生長因子及轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)等，它們均可刺激腎係膜細胞增殖、係膜外基質沉積增加。其中TGF-β1研究較多，有研究顯示DM大鼠腎組織中TGF-β1表達明顯增加，重要的是應用ACE抑製劑後又可明顯下降。因此，認為其在DN發病中可能起著關鍵性作用。
(3)、內皮素(endothelin，ET)，ET具有收縮血管作用，其中以ET1作用最強。目前已知它可刺激腎係膜細胞增殖。實驗研究發現糖尿病大鼠腎組織中ET1及其受體表達均明顯增加，而且應用ET1受體拮抗藥可防治糖尿病腎病。另外，體外研究顯示TGF-β1可增加腎小管細胞ET1表達。
(4)、一氧化氮(nitric oxide，NO)，NO具有強烈擴張血管作用，在NO合成酶(NO synthase，NOS)作用下由L-精氨酸作供體合成的。NOS有2種類型，結構型NOS及誘導型NOS(inducible NOS，iN-OS)。患有糖尿病大鼠早期腎組織中iN-OS表達及NO含量增加，可能與早期的腎血流量增加有關。在DM大鼠後期的腎組織，iN-OS表達無明顯增加，結構型NOS表達及NO含量均明顯下降。有人用L-精氨酸治療DM大鼠可預防DN的發生，而長期應用NOS抑製劑則可加速DM大鼠的腎小球病變，提示NO可防止DN的發生與發展。上述研究提示，NO可保護DM大鼠後期的腎小球病變。同時有許多研究顯示腎組織NO與ATⅡ及TGF-β1之間可相互調節。
二、發病機製
糖尿病腎病是多種因素造成，迄今尚未完全明確，除高血糖、激素失衡、腎髒血流動力學變化等諸多因素外，腎髒微血管病變引起腎小球基膜結構改變、腎小球損害、通透性增加也是產生蛋白尿的主因。另外高危因素包括遺傳缺陷、種族遺傳影響，高血壓及血糖控製、飲食中蛋白攝取等因素，都是影響糖尿病腎病發生與進展。本症具有以下病理變化：
1、腎小球硬化症，分有結節樣硬化和彌漫性硬化兩種類型。前者為典型的 威爾遜氏症候群，約占半數患者。這種病變出現在腎小球周邊部毛細血管襻，對糖尿病腎病的診斷具有特異性。後者雖更多見，但非糖尿病腎病所特有。
2、血管損害，表現為動脈硬化。入球和出球小動脈壁均有玻璃樣變異，與非糖尿病的高血壓患者的血管損傷不同。
3、腎小管-間質損害，分為腎小管萎縮、間質水腫、小管上皮細胞退行性變性、纖維化以及細胞浸潤。
