慢性淋巴細胞白血病疾病病因
一、發病原因
CLL病因不詳，目前尚無證據說明反轉錄病毒、電離輻射可引起該類型白血病;但發現幾種因素與該病密切相關：遺傳性(種族和家族性)及性別。
1.遺傳因素
有CLL或其他淋巴係統惡性疾病家族史者，直係親屬發病率較一般人群高3倍。CLL患者的親屬自身免疫病的發生率也明顯增加。
2.染色體異常
約50%的CLL患者具有染色體異常，常累及12或4號染色體，-8、i(7)、i(2p)、t(13;21)、 18、6q-、14q-、-X等異常均有報道。染色體異常與病程有關，疾病早期染色體異常占20%左右，晚期病例可達70%。CLL受累的染色體常涉及免疫球蛋白編碼基因(如14號染色體的重鏈基因)或癌基因(如12號染色體的c-ras-Harvey和11號染色體的c-ras-Kirsten)。
二、發病機製
CLL的確切發病機製不明，環境因素與CLL發病無明顯相關。已報告與其他類型白血病發病有密切相關的因素如電離輻射、化學致癌物、殺蟲劑等均與CLL發病無關。病毒感染如HCV(C型肝炎病毒)、EB病毒亦與CLL發病無關。雖然CLL病人中男性明顯多於女性，但未發現性激素與CLL發病之間有相關。目前研究集中在CLL發病與遺傳因素、染色體、細胞癌基因和抗癌基因改變的關係。
1.遺傳因素
CLL發病率在白種人和黑種人高，在亞洲黃種人低，其發病率並不因人種的遷居而變化。提示不同種族的某些遺傳因素與CLL發病相關。此外，相繼有報告在同一個家庭中多人發生B細胞型CLL，CLL患者第一代子女患CLL或其他惡性淋巴增生性疾病的危險性為普通人3倍，且多在年輕時發病，也提示遺傳因素在家族性CLL發病中有重要作用，但HLA單一表型與CLL間無明顯相關。目前尚未發現與CLL發病的遺傳因子，即使單卵雙胎子CLL患者，至今未發現有共同的基因異常表現。
2.染色體
CLL的細胞遺傳學研究較困難，因其淋巴細胞不易受有絲分裂原刺激而增生，不易得到分裂象細胞，近年來，通過改進刺激CLL細胞分裂技術，應用染色體R顯帶和原位雜交(FISH)法提高了CLL染色體研究成功率。約50%CLL患者發現有克隆染色體異常，而其餘正常核型患者可能是正常T細胞核型而未檢測到CLL的B細胞異常核型。
(1)13號染色體異常：
近50%CLL患者有13號染色體長臂缺失。缺失部位多在13q12.3和13q14.3。13q12.3部位缺失，其缺失部位有乳腺癌易感基因(BRCA2)。在13q14.3部位缺失，缺失部位可影響到抑癌基因Rb-1(視網膜母細胞基因)，DBM(與阻止淋巴細胞惡變有關)，LEV1，LEV2和LEV5(與CLL發病有關)。
(2)12號染色體異常：
12號染色體三體型異常在CLL，初期很少檢測到，多在CLL臨床病情進展或轉為淋巴瘤(Richter綜合征)時發現伴有12號染色體三體型的CLL細胞多有複雜型改變及不典型或幼淋細胞形態。提示三體12染色體異常與CLL病情惡化有關。12染色體三體型作用機製可能是通過對位於12q13和12q22之間的某些基因如mdm基因的影響而體現。
(3)11號染色體異常：
近10%～20%CLL患者有11號染色體移位或缺失，伴有11號染色體異常者臨床發病年齡較輕(<55歲)，病程常表現為侵襲性。11號染色體異常可累及11q13，目前已認識到此部位包括腫瘤抑製基因-MEN-1(多發性內分泌腫瘤綜合征Ⅰ型)。最常見的11號染色體缺失在11q14-24之間，特別在11q22.3-23.1之間，在此部位中可能有腫瘤抑製基因RDX(多發性神經纖維瘤Ⅱ型腫瘤抑製基因同類物)和AIM(遺傳性共濟失調-毛細胞血管擴張症突變基因)，這兩種基因的功能與激活腫瘤抑製基因p53有關。p53基因具有調節細胞周期和維持基因穩定作用，其表達產物可使異常細胞進入細胞周期時被阻滯在S1期，便於異常細胞有更多的時間進行DNA修複，如細胞不能自行修複受損的DNA，則會自行凋亡。
(4)6號染色體異常：
包括6號染色體短臂及長臂異常。6號染色體短臂異常目前尚未發現有相應特定基因功能改變。6q21-q24異常患者臨床常表現為幼淋細胞增多和侵襲性病程。此外，TNF-α(腫瘤壞死因子α)，和LY-α(淋巴a)其基因均位於6號染色體長臂，此兩種因子與促進CLL細胞增生，抑製正常淋巴細胞和骨髓細胞增生有關。
(5)14號染色體異常：
常表現為易位。在CLL患者中少見，在淋巴瘤患者中多見t(11;14)(q13;q32)易位：在CLL中罕見。14 q32含有免疫球蛋白a重鏈同型開關基因，而11q13有細胞周期素D1基因(cyclic D1)t(11;14)，常見於外套型非霍奇金淋巴瘤。t(14：18)CLL患者罕見，常見於低度惡性濾泡型淋巴瘤。
3.特殊基因改變
(1)p53基因：
p53基因為一種重要的腫瘤抑製基因，位於17p13.1部位，編碼53-kD核酸磷酸蛋白。其突變或缺陷可能為近半數腫瘤患者的致病原因。17號染色體短臂缺失僅見於10%～15%的CLL患者。此外，還有10%～15% CLL患者有p53基因突變，伴有p53基因突變患者多為進展型，具有白血病細胞高增生率，生存期短，對一線治療藥物抵抗的臨床特點，見於半數Richter綜合征和B細胞幼淋細胞白血病，提示p53基因突變可能是某些CLL患者病程中獲得性改變。
(2)多劑耐藥基因(MDR)：
約40%CLL患者MDR-1基因表達增高，MDR-1位於7q21.1，編碼170kD跨膜部糖蛋白。在CLL患者B細胞中MDR-1表達增加而在正常B細胞中表達不增加，此外由於治療或其他因素也可誘導MDR-1基因表達增加，MDR基因異常表達更多是促進CLL患者病程進展原因而不是CLL原發病因。
(3)bcl-2：
bcl-2基因位於染色體18q21，大多數CLL患者由於bcl-2基因重排而表達增加。約有5%左右CLL患者bcl-2基因重排是位於2號和8號染色體上的IGk或λ輕鏈基因與位於18號染色體bcl基因易位。但除基因重排外，CLL白血病細胞bcl-2表達增加與其基因位點的低甲基化有關。可能還有一些尚未了解的基因亦參與作用，使CLL細胞抵抗凋亡。
4.細胞因子
CLL細胞具有分泌多種細胞因子的能力，如TNF-α，TGF-β(轉移生長因子β)、IL-7(白介素-7)、IL-5、IL-2等，這些因子具有直接或間接刺激CLL白血病細胞增生或防止CLL細胞凋亡作用，同時具有抑製正常淋巴細胞和骨髓造血有關細胞增生作用，因而細胞因子與CLL患者發病和疾病進展均相關。
細胞動力學研究顯示，CLL患者周圍血中被3H標記的白細胞數量少，提示大多數白細胞處於休止期，(G0期)而不增殖，同時發現幾乎所有的CLL的白細胞均表達高水平的抗凋亡蛋白bcl-2，及低水平的凋亡收蛋白bax，故bcl-2/bax比例失衡，致細胞凋亡受阻，符合臨床上大量成熟小淋巴細胞積聚的現象，構成CLL的主要病理基礎。
