血友病甲疾病病因
一、發病原因
女性血友病甲患者極其罕見。雖然已有患病父親和攜帶者母親女兒患有血友病甲的報道，但所報道的女性患者中有相當部分是攜帶者女性，由於其正常X染色體極端隨機滅活導致有血友病的臨床表現;另外也可能是2N型血管性血友病。
與血友病患者有血緣關係的女性攜帶血友病基因的可能性分為3種：
①肯定攜帶者，包括血友病患者的女兒、至少2個以上血友病兒子的母親;有1個血友病兒子的母親另外與她有母係血緣關係的女性中有另1個血友病患者;
②很可能攜帶者，無遺傳家族史的血友病患者成為散發病例，散發病例的母親為很可能攜帶者;
③可能攜帶者，與血友病患者有母係血緣關係且沒有血友病兒子的女性為可能攜帶者。
散發病例約占血友患者的30%以上，其中部分是家係中沒有出現另外的表型，部分是由於基因突變。
二、發病機製
FⅧ基因的缺陷導致FⅧ合成的障礙以及FⅧ分子結構的異常引起FⅧ功能活性的降低或缺乏是血友病的根本病理生理基礎。
FⅧ基因和血友病甲的基因缺陷，FⅧ基因位於X染色體長臂末端(Xq28)，包含186kb，約占X染色體全長的0.1%。外顯子26個，總長度約9kb。內含子25個。mRNA長約9029bp，，引起血友病甲的FⅧ基因缺陷可以是點突變、基因的部分或全部缺失、基因成分插入、產生終止密碼的點突變和基因倒位。Tuddenham等總結的資料中，各種不同的點突變超過80種，插入6種，小的缺失7種，大片段缺失60種。目前已有近400種FⅧ基因缺陷導致血友病甲。
在點突變中，發生在限切酶位點單一堿基突變數量多，Taq1識別TCGA序列，這一位點的突變可以通過1個Taq1斷裂位點的丟失直接得到測定。
突變也常發生在CpG二核苷酸序列。精氨酸的密碼CGA常受這一序列突變的影響。CG二核苷酸序列發生C →T轉換，則CGA突變為TGA，這是終止密碼，自此以後的蛋白質不再合成常常導致重型血友病。產生終止密碼的突變稱為無義突變。CG二核苷酸序列發生G →A轉換則CGA突變為CAA，這是穀氨酸的密碼，精氨酸被穀氨酸替代導致不能正常激活的無功能FⅧ分子，其FⅧ：Ag正常而FⅧ：C小於1%。產生氨基酸被別的氨基酸取代的突變成為錯義突變。已有許多錯義突變報道，不同錯義突變所引起血友病的嚴重程度有差異。約5%的血友病甲由基因缺失引起並常導致重型血友病。已發現的基因缺失分布在整個FⅧ基因，沒有特別的區段更傾向於發生缺失突變。缺失長度可自2bp～210kb以上。小的缺失若不改變基因的閱讀框架可導致輕型血友病。大的缺失常導致患者測不到FⅧ：Ag。雖然其他基因缺陷的患者也發生抗FⅧ抗體，但無FⅧ：Ag的大片段基因缺失的患者更易產生抗FⅧ抗體。
插入是FⅧ基因缺陷中另一種突變類型。部分人類L1序列插入FⅧ基因可引起血友病。L1序列是一廣泛存在於人類基因組中的較長的重複序列，與反轉錄病毒反轉錄酶的DNA相似，由於能在基因組中移動又稱為轉座子(transposon)。在FVⅢ基因內插入轉座子導致血友病甲，已有一些病例的報道。
基因倒位是近幾年發現的又一類血友病甲的基因改變。FⅧ基因內含子22結構中有1個CpG島(雙向轉錄活性啟動子)，與此島相關的有2個FⅧ基因的相關基因。其1為F8A基因，其轉錄方向與FⅧ基因轉錄方向相反，另一個為F8B基因，其轉錄方向與FⅧ基因轉錄方向相同。F8A基因在X染色體末端(Xq)有三個拷貝，1個位於FⅧ基因內含子22內(基因內基因)，另2個位於FⅧ基因上遊500kb處。FⅧ基因內的F8A可與上遊2個F8A基因中的任1個發生染色體內的同源重組。重組使Xq末端發生倒位，將FⅧ基因分為方向相反的兩部分，啟動子至外顯子22為一部分，外顯子23至外顯子26為另一部分，兩者相距約500kb，從而導致重型血友病甲。現在認為FⅧ基因倒位約占重型血友病甲的50%。
