小兒自身免疫性溶血性貧血疾病病因
一、發病原因
特發性小兒自身免疫性溶血性貧血病因不明。 繼發性常見病因有：
1.感染：可由細菌、病毒、支原體或疫苗接種等引起，病原體包括傷寒、鏈球菌、金黃色葡萄球菌、結核、肝炎病毒、巨細胞包涵體病毒、EB病毒、皰疹病毒、流感病毒、腺病毒、腮腺炎病毒、傳染性單核細胞增多症、水痘、風疹及肺炎支原體(非典型肺炎) 、螺旋體屬感染(如鉤端螺旋體病)等。
2.免疫性疾病：常見於係統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、皮肌炎、特發性血血小板減少性紫癜、免疫缺陷病，無丙種球蛋白血症、異常丙種球蛋白血症和骨髓移植等。
3.惡性腫瘤：如白血病、淋巴瘤、霍奇金病等。
4.多種藥物：可通過半抗原藥物依賴性非特異性抗體(如青黴素類、頭孢黴素類等)或通過免疫複合物(如奎寧、奎尼丁等)或誘導真性自身抗體(如甲基多巴、左旋多巴等)而破壞紅細胞，發生溶血性貧血。
主要有3種類型：
A）青黴素型：亦稱藥物吸附型。青黴素、先鋒黴素、四環素等藥物吸附於紅細胞表麵形成新的抗原，免疫係統製造抗體，通常是IgG與之結合而發生溶血。
B）甲基多巴型(methyldopa type)：α-甲基多巴引起的AIHA屬自身免疫性，60%見於HIA_B7。
C）免疫複合物型：這是由於IgM與藥物反應，激活了補體係統，C3b沉積於紅細胞表麵，進而導致巨噬細胞對帶有C3b的紅細胞發生攻擊和吞噬。少數IgG抗體也可為冷凝型，類似於IgM，見於陣發性寒冷性血紅蛋白尿。這種抗體與紅細胞膜上的血型P抗原結合，通過激活補體而發生溶血性貧血。
抗體性質是溫抗體型的，在37℃時作用最強，又分為溫性不完全抗體和溫性溶血素。溫性不完全抗體是一種不完全抗體，為IgG型;溫性溶血素為IgM型。冷抗體型於4℃時作用最強，是一種完全抗體，它又可分為冷凝集素和冷溶血素。前者是IgM型，能引起冷凝集素綜合征;後者是IgG型，能引起陣發性寒冷性血紅蛋白尿。兩類又各有混合型。
二、發病機製
1、紅細胞自身抗體的產生機製：
尚未完全清楚。
主要有以下幾種觀點：
A)紅細胞抗原性發生改變：正常機體對自身紅細胞不產生抗體。病毒感染或某些化學物質與紅細胞膜結合後，使紅細胞的抗原性發生改變，從而產生自身抗體。
B)免疫係統異常：由於某些因素的影響(如免疫缺陷、惡性腫瘤、胸腺疾病、遺傳基因突變等)，引起機體免疫監視功能紊亂，使體內免疫活性細胞喪失對自身紅細胞的識別能力，從而產生自身抗體。由於抑製性T細胞減少和功能障礙，使抑製性(或抑製-誘導)T細胞失衡，相應的B細胞反應過強，從而導致自身免疫。另外，由於B細胞內在異常或T細胞產生過多的刺激B細胞的淋巴因子(如白細胞介素-6)，導致自身反應性B細胞發生抗原非依賴性多克隆激活。
2.溶血機製
A)紅細胞的免疫清除：在體內，自身紅細胞首先被自身抗體調理化，然後調理的紅細胞在血循環內直接被破壞(血管內溶血)和(或)被主要位於脾內、少部分位於肝內的巨噬細胞清除(血管外溶血)。巨噬細胞則通過特異性IgG(特別是IgG1和IgG3)Fc段受體和C3b受體與包被有IgG和(或)C3的紅細胞相互作用。至少要有兩個IgG分子結合到紅細胞表麵，才能引發C3b在紅細胞膜的沉積過程。IgG亞類不僅在巨噬細胞Fc受體與調理的紅細胞結合當中起重要作用(IgG3>IgG1)，而且也是補體活化所必需的。IgG亞類激活補體的作用強弱依次為：IgG1>IgG3>IgG2>IgG4。紅細胞膜上IgG和C3b同時存在可以加速紅細胞的免疫清除。與紅細胞結合的IgG的多少也可影響溶血的速度。每個紅細胞上IgG分子數小於200個時有時仍足以引起溶血。另外，脾髒環境在免疫清除當中也有其特殊作用。在脾內緩慢的血循環中，脾竇內相對低的血漿IgG濃度可以減弱血漿IgG和包被IgG的紅細胞與Fc受體競爭性的結合，因而有利於巨噬細胞與調理的紅細胞相互作用，並有效地將其捕獲。
B)紅細胞的損傷：IgG包被的紅細胞(有或無C3b)發生血管外溶血的主要機製是，巨噬細胞除了直接消化調理紅細胞外，其表麵的具有蛋白裂解活性的酶類還可以將部分紅細胞膜消化掉，從而產生在緩慢通過脾竇微循環時易於破裂的球形細胞。且由於補體係統的調節蛋白質(C3b失活因子和β1H球蛋白)可將C3b降解為C3d，從而使調理的紅細胞表麵的補體活化過程發生阻滯，紅細胞抗體得以自發釋放，包被有C3d的紅細胞得以存活，所以血管內溶血比較少見。
C)補體參與紅細胞溶解作用：與紅細胞抗原結合後的自身抗體和補體，通過傳統補體激活途徑C1a，使被激活後產生的補體(C3b、C5b等)插入紅細胞膜內，使紅細胞膜產生內外相通的水溶性道，造成電解質的逆流和水分滲入而致紅細胞腫脹溶解。IgM冷凝集素在適宜的低溫條件和補體的參與下，能與自身紅細胞發生凝集而引起血管內溶血。冷凝集素的熱幅度(紅細胞發生凝集所需最低溫度)與凝集素的效價有關。各病例冷凝集素熱幅度不盡相同，臨床表現也有所不同。在低溫(16℃以下)時，抗體與自身紅細胞膜上的P血型抗原結合，複溫時補體傳統途徑被激活，生成的C3b附著在紅細胞膜上，多聚C9膜攻擊複合體直接導致紅細胞膜損傷，離子滲漏，特別是鉀離子喪失、鈉離子進入紅細胞內，最後紅細胞腫脹而溶血。
D)紅細胞的弱凝集作用：由於與自身抗體和補體結合的紅細胞表麵互相排斥的陰電荷減少，引起紅細胞之間的弱凝集，凝集的紅細胞在血循環中互相衝擊，使紅細胞變形和破裂，變為球形的紅細胞在脾髒中更易被破壞，從而引起溶血。IgM、IgG抗體在寒冷和補體參與下與自身紅細胞發生凝集，主要在肝內破壞清除或發生血管內溶血。 E)細胞毒淋巴細胞(NK細胞)的作用：網狀內皮細胞的功能也與紅細胞的免疫清除程度有關，這可解釋病毒或細菌感染何以使病情加重。由溫抗體型所致的溶血主要為血管外溶血，當有補體參與時，也可發生血管內溶血。冷抗體型常繼發於各種感染，可能由各種病原微生物和人類紅細胞表麵抗原相類似引起，所謂交叉抗原性(cross antigenicity);也有人認為病原微生物代謝產物在體內與紅細胞膜的蛋白質結合，使蛋白變性，成為一種新的抗原，因而刺激人體免疫係統產生自身抗體。
綜上所述，巨噬細胞介導的溶血機製是導致AIHA紅細胞損傷的重要機製。AIHA還可與免疫係統增生性疾病並發，如淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤等。此外，在膠原血管疾病中也常有AIHA發生。
