一、發病原因
慢性腎功能衰竭是纖維性骨炎的主要病因。
二、發病機製
腎功能衰竭時，由於腎組織遭受破壞，尿磷減少，使血磷增高，同時腎髒合成1，25-(OH)2D3減少，使腸道吸收鈣的能力下降而產生低鈣血症，三者之中尤以1，25-(OH)2D3的合成減少，使甲狀旁腺增生、功能亢進，導致主要表現為纖維性骨炎的病理改變，此外還可能出現骨質疏鬆、骨硬化或骨軟化。
腎功能衰竭早期即可能產生繼發性甲狀旁腺功能亢進。當腎小球濾過率(GFR)下降為50～60ml/min時，血漿全段甲狀旁腺素(iPTH)即有增多趨勢，這主要是由於甲狀旁腺激素-VD軸線發生障礙，亦即二羥膽骨化醇[1，25-(OH)2D3]的合成受到幹擾。腎衰早期，血清1，25-(OH)2D3水平常處於正常低限或略低於正常，它的水平低下可以導致甲狀旁腺的過多分泌，並減少腸道對鈣的吸收。
腎衰早期二羥膽骨化醇的合成減少，不像是由於腎髒體積變小的結果，因為早期腎髒體積並不變小，很可能是由於腎髒生物合成二羥膽骨化醇的功能性損傷所致。因為對這種患者限製磷的攝入可使其二羥膽骨化醇的水平升高。腎衰早期磷積存在腎小管細胞內，可以導致二羥膽骨化醇的生物合成減少，而使甲狀旁腺激素水平升高。
其他一些附加因素也可能參與了繼發性甲旁亢的發生。Bricker等提出的矯枉失衡學說，認為腎衰早期血磷增高，直接降低血中離子鈣的含量。Liach和Massry發現，腎衰早期血漿離子鈣水平下降，然後可能通過預先形成的甲狀旁腺激素的釋放和前甲狀旁腺激素原的mRNA的合成增多而促進甲狀旁腺激素的釋放。但是，其他學者的研究認為，低鈣血症不是繼發性甲狀旁腺功能亢進的必要因素。綜上所述，腎衰早期二羥膽骨化醇的生物合成障礙是促進繼發性甲旁亢的重要因素。
腎衰晚期，繼發性甲狀旁腺功能亢進的產生，往往與低血鈣、高血磷，特別是二羥膽骨化醇的缺乏有關。
1.低鈣血症
導致低鈣血症的產生至少有三種因素，即磷的瀦留，骨骼對於甲狀旁腺激素(PTH)的高鈣血症作用發生抵抗和維生素D代謝紊亂。
正常人急性攝取大量無機磷，即可引起一過性血磷升高，還可以使血鈣減少和甲狀旁腺素的顯著增多。高磷血症，不一定直接引起低鈣血症，慢性腎衰時磷的瀦留可能通過其他途徑導致低鈣血症，所以磷的瀦留是引起低鈣血症原因之一。
血甲狀旁腺素水平升高可動員骨鈣入血，理應使血鈣增多。但在腎衰時，盡管血甲狀旁腺素水平升高，卻經常有低鈣血症發生，提示慢性腎功能衰竭時骨骼對甲狀旁腺素的動員骨鈣作用，發生了抵抗。動物實驗表明，這種骨骼對於甲狀旁腺素動員骨鈣，發生抵抗部分是由於1，25-(OH)2D3不足。徹底糾正這種現象有賴於提供足量的1，25-(OH)2D3和24，25-(OH)2D3。另外一些研究表明，這種抵抗部分由於甲狀旁腺素受體下調。
維生素D的缺乏對低鈣血症的產生有重大影響。體內的維生素D一方麵來自飲食，更重要的是在皮膚內形成。存在於皮膚內的維生素D3原經日光(特別是紫外線)照射後，轉化為前維生素D3，前維生素D3經皮膚內的熱作用後，進一步轉化為維生素D3。皮膚中的維生素D3與血液中的維生素D結合蛋白(DBP)結合而以DBP-D3的形式進入血液。肝髒中的25-羥化酶使維生素D3在25位碳鏈上羥化，形成25-(OH)2D3，再經腎髒產生的25-(OH)D3-1α羥化酶作用，最終形成具有強大活性的1，25-(OH)2D3。1，25-(OH)2D3能促進腸道內鈣的吸收。
腎衰晚期，由於飲食的限製，鈣的攝入量往往減少，腸道內鈣的吸收也下降，也是易形成低鈣血症的原因之一。
臨床上，腎衰晚期血鈣水平可以低下、正常甚至增高，後者常由於嚴重的甲旁亢、鋁中毒或者維生素D過量所致。
2.高磷血症
血漿中的磷，隻有12%～15%與蛋白結合，因此，腎小球濾液中的磷的濃度大約為血漿磷濃度的90%。大部分濾過的磷在腎小管(主要在近端腎小管)被重吸收，隻有15%～20%的濾過磷被排出。正常狀態下，甲狀旁腺激素能減少腎小管對磷的重吸收，增進尿磷的排泄，從而降低血磷水平，使其保持在正常範圍內。早期腎衰時，即使腎小球濾過率有所下降，但由於血漿甲狀旁腺素濃度增加，促使腎小管對磷的重吸收減少而使血磷，仍維持在正常範圍內。當腎小球濾過率下降到大約20ml/min時，由於濾過磷量大大減少，即使血漿甲狀旁腺素濃度很高，仍不能製止血磷的升高。當腎小球濾過率下降到10ml/min以下時，血磷會顯著升高，導致高磷血症。甲狀旁腺素增多還促進骨吸收，從骨骼中釋放出的鈣和磷進入細胞外液，磷不能從尿中排出體外，故使血磷水平升高，導致高磷血症。飲食中攝入過多的含磷食物，超過腎髒的排泄能力，也是一個因素。
慢性腎衰時，磷的瀦留可通過三種途徑參與繼發性甲狀旁腺功能亢進的發生：
(1)早期可降低1，25-(OH)2D3的合成。
(2)晚期可直接刺激甲狀旁腺素的分泌和甲狀旁腺的生長。
(3)促進甲狀旁腺素的基因表達：有人報道，對實驗性終末期腎病限製動物飲食中磷的攝入，使血磷達到正常水平，能將血漿甲狀旁腺素水平自130pg/ml降到35pg/ml而不影響血鈣及二羥膽骨化醇水平，甲狀旁腺體積也減少，提示高磷血症能刺激腎衰時的甲狀旁腺生長。
在一項體外實驗中，將腎衰病人增生的甲狀旁腺組織暴露在高濃度的磷中，結果使前原PTHmRNA(preproPTHmRNA)增多，促進了甲狀旁腺素從這種甲狀旁腺組織中的分泌。
3.二羥膽骨化醇合成減少
當腎髒實質遭受進行性破壞時，1-羥化酶減少，導致腎髒內二羥膽骨化醇的生物合成受到抑製，使二羥膽骨化醇對甲狀旁腺素的負反饋信號減弱而增加甲狀旁腺素的合成和釋放。另外，磷的瀦留(或近端腎小管內原液磷的水平升高)，可直接抑製腎髒對二羥膽骨化醇的合成，從而減少腸道內鈣的吸收而使血鈣水平下降而增加甲狀旁腺素的分泌。可能更重要的是減輕了二羥膽骨化醇對甲狀旁腺的抑製作用而使其增生，增加甲狀旁腺素的分泌。還有人認為，二羥膽骨化醇的不足可改變甲狀旁腺素和血鈣離子濃度之間存在的調定點(set point)，使正常水平的鈣離子也不足以抑製甲狀旁腺素的分泌，但是，其他人的研究未能證實這一點。
當腎小球濾過率(GFR)下降到30ml/min以下時，可能由於磷的瀦留和有功能的腎組織的減少，二羥膽骨化醇水平下降到正常水平以下。也有人發現輕中度腎衰時(GFR 40～80ml/min)二羥膽骨化醇水平降低。給予二羥膽骨化醇治療能逆轉早期和晚期腎衰的甲狀旁腺功能亢進。
除了磷的瀦留外，實驗性研究提示，腎衰時包括尿毒症毒素和尿酸在內的一些物質的瀦留，能減少25-羥膽骨化醇，向二羥膽骨化醇的轉化。這種現象也在病人中得到證實。有人報道，給9例慢性腎衰(平均血肌酐濃度為3.6mg/dl或316nmol/L)病人，使血清尿酸自7.3mg/dl降到4.0mg/dl(434～238nmol/L)，結果使二羥膽骨化醇水平由31pg/ml上升到38pg/ml，而血漿鈣、磷和甲狀旁腺素水平沒有變化。
還有跡象表明，甲狀旁腺對二羥膽骨化醇反應低下，也參與了甲狀旁腺功能亢進的進展。生理濃度的二羥膽骨化醇不能抑製甲狀旁腺素的分泌，這可能是由於甲狀旁腺內二羥膽骨化醇受體數量的減少所致。低二羥膽骨化醇水平在其受體減少方麵可能發揮重要作用，因為給予治療劑量的二羥膽骨化醇可以糾正這種現象。在疾病晚期，瀦留的尿毒症毒素通過減少受體的合成和減少活動性激素-受體複合物與細胞核內的維生素D反應成分結合而參與了作用。
在維持性血透病人進行的觀察表明，結節性甲狀旁腺內受體密度的減少比彌漫增生性甲狀旁腺更為顯著。因此，二羥膽骨化醇受體數量的減少可能在甲狀旁腺功能亢進的進展和甲狀旁腺細胞增生方麵參與了作用，導致結節形成。這也可能解釋超生理水平的二羥膽骨化醇(通過靜脈或腹腔內給藥)可以顯著抑製維持性血透病人甲狀旁腺素的釋放，而常規口服劑量則相對作用較小。
4.鈣敏感受體 在結節形成區域內可能伴有鈣敏感受體mRNA和蛋白的減少，這種變化可使甲狀旁腺激素的分泌，受鈣的抑製作用，反應不那麼強烈。鈣敏感受體對甲狀旁腺功能的調節可能具有治療意義。在實驗性或人類慢性腎衰時給予鈣敏感受體增效劑能降低血漿甲狀旁腺素50%以上，而且能抑製實驗動物的甲狀旁腺細胞增生。
5.骨骼對甲狀旁腺素產生抵抗
骨骼對甲狀旁腺素動員骨鈣的作用產生抵抗可能參與了繼發性甲狀旁腺功能亢進的發病。這種對甲狀旁腺素的抵抗主要由於高循環甲狀旁腺素水平引起的甲狀旁腺素受體下調。此外二羥膽骨化醇的不足和高磷血症也有一定作用。
晚期腎衰時代謝性酸中毒能損害骨的功能。某些過多的氫離子通過骨的碳酸鹽的緩衝作用能導致鈣的釋放，使骨鈣的儲存逐漸減少。給予維持性血透病人堿性藥物來保持正常的血漿重碳酸鹽濃度能減緩尿毒症骨病的進展。此外，動物實驗表明糾正酸中毒能減少肌肉的消耗，延緩腎髒疾病的發展。
6.骨骼病變
腎功能衰竭時，最常見的兩種骨的病變為骨吸收增強和骨礦化缺陷，骨硬化也可能出現，骨質疏鬆則不常見。
(1)甲狀旁腺素增多性骨病(高轉運型骨病)：
血甲狀旁腺素增多可導致破骨細胞活性增高和骨吸收增強。當這些過程越來越嚴重時，骨骼出現明顯纖維化，構成纖維性骨炎的組織學病變。這種破骨細胞性骨吸收見於骨膜下、骨內膜下、皮質骨的Havers管和小梁骨表麵。這些改變多見於皮質骨，少見於小梁骨。甲狀旁腺素還可以刺激骨細胞性骨溶解，導致皮質骨的吸收。甲狀旁腺功能亢進也可引起編織狀類骨質和編織骨的出現。
(2)礦化不全的骨病變：
類骨質礦化不全使兒童產生佝僂病，成人出現軟骨病。這是由於骨骼礦化率延遲，導致過多的未礦化類骨質的出現。
類骨質礦化不全的機製主要是維生素D或其活性產物相對或絕對不足和(或)骨骼對維生素D的作用發生抵抗。維生素D可通過幾條途徑影響骨的礦化：它可以影響膠原的合成和成熟，直接刺激骨的礦化，或者通過促進腸道內鈣磷的吸收來提高骨周圍細胞外液中鈣磷的水平。維生素D缺乏可以使膠原代謝異常，還可以使無定形鈣和磷轉變為晶體型的過程受到抑製。除維生素D不足外，鋁中毒也可能是某些礦化不足的原因，而且對維生素D治療產生抵抗，即所謂低轉運型骨軟化。
(3)骨硬化：
骨硬化是腎性骨營養不良的一種獨特表現。放射學檢查顯示骨密度增加。組織學檢查為未礦化小梁骨增多和整個骨體積增大。在脊柱、骨盆、肋骨和長骨的幹骺端等以小梁骨為主的部位表現最為明顯。
骨硬化患者骨病變與各項生化指標如鈣、磷和堿性磷酸酶等沒有任何相關性。某些實驗和臨床觀察提示，骨硬化可能由甲狀旁腺素分泌過多引起。甲狀旁腺功能亢進患者可以有骨硬化的放射學改變。
(4)骨質疏鬆：
骨質疏鬆是指正常礦化骨的體積減小。骨固定術、缺鈣和慢性蛋白質攝入減少可能是導致骨質疏鬆的原因。50歲以上尿毒症患者、絕經期後、特發性或老年性骨質疏鬆等因素可能也參與了這種骨病的發生。
