纖維性骨炎一般治療
一、治療
繼發性甲狀旁腺功能亢進骨病的治療包括對磷的瀦留和高磷血症的控製、對低鈣血症的糾正、活性維生素D的應用、透析鈣含量的控製、經皮甲狀旁腺內注射無水酒精或骨化三醇(二羥膽骨化醇)、甲狀旁腺次全切除等。
1.控製磷的瀦留和高磷血症
(1)限製飲食中磷的攝入：
每天攝入量不超過600～900mg，對於GRF為30～60ml/min患者至為重要。應注意避免食用含磷較多的食物，如黃豆(571mg%)、腐竹(598mg%)、小豆(386mg%)、綠豆(360mg%)、紫菜(457mg%)、牛奶粉(883mg%)。
(2)應用磷結合劑：
在限製磷攝入不滿意而血磷增高時，應使用磷結合劑，可使唾液、膽汁和腸液中的磷轉換為不能吸收者。進食含磷食物過多(>2.0g/d)可能減低磷結合劑的作用。常用的磷結合劑有氫氧化鋁、鈣製劑(碳酸鈣，醋酸鈣)及鎂製劑。
①氫氧化鋁：
可在腸道內與磷結合，減少磷的吸收，從而降低血磷，減輕纖維性骨炎。但長期使用可導致鋁中毒，引起鋁相關性骨病、腦病和貧血，故僅在血磷很高且血鈣不低甚至高鈣血症時使用，血磷降至正常，即需停用而改用鈣劑。
②醋酸鈣和碳酸鈣：
用於降低血磷，也能提高血鈣從而降低甲狀旁腺素的分泌，前者較後者更具優越性，因為醋酸鈣結合磷的作用大於碳酸鈣，用較小劑量的醋酸鈣，即可達到用較大劑量碳酸鈣的目的。最近有資料表明，醋酸鈣比碳酸鈣能更好地結合磷。碳酸鈣隻在酸性環境中分解，而醋酸鈣則在酸性或堿性環境下均能分解，而晚期腎衰病人往往有鹽酸缺乏或者服用H2阻滯藥，因而影響碳酸鈣與磷的結合。
碳酸鈣的劑量為每天2.5g～20g(含鈣40%，亦即元素鈣含量為1000～8000mg/d)，可由較小劑量開始逐漸增加劑量至將血磷水平控製到4.5～5.5mg/dl(1.5～1.8mmol/L)或出現高鈣血症為止。鈣劑最好在進餐時服用，這樣既可與飲食中的磷結合，又可減少遊離鈣在腸道中的吸收。如果用碳酸鈣或醋酸鈣引起高鈣血症，可以短期使用氫氧化鋁降低血磷。
鎂製劑如氫氧化鎂應避免使用，因其能引起腹瀉和高鎂血症。
③Renagel，鹽酸鑭(Lanthanum-chlorid-hydrate)和三價鐵基的磷結合劑(Fe-Ⅲ based phosphate binders)：
它們都是新近開發的磷結合劑。
A.Renagel是一種不含鈣和鋁的磷結合劑，它能有效地降低血磷和血漿PTH水平而不引起高鈣血症或其他副作用，用藥期間還能使血清膽固醇水平下降。每個膠囊含量為440mg，3次/d，每次2～4個膠囊。
B.鹽酸鑭：曾在動物實驗中進行觀察，很少有組織吸收和毒性反應。臨床觀察正在進行中。
C.三價鐵基的磷結合劑：臨床觀察表明三價鐵基的磷結合劑能結合食物中的磷，口服或靜脈注射可降低血清磷水平。Spengler等報道了對於交聯的右旋糖酐鐵(葡聚糖鐵)的應用。他們認為1g的這種磷結合劑大約可結合0.65mM的磷。如果病人體重為70kg，則需每天給予15g的結合劑。Hergesell等曾對13例腎衰終末期前患者，使用穩定的聚核氫氧化鐵(Stabilized polynuclear iron hydroxide)進行治療。2.5g/d，3次/d，隨食物使用，觀察4周。結果使血漿磷降低20%，尿磷排泄減少37%，血清鐵和鐵蛋白無顯著性變化。
磷結合劑伍用腸道Na，P是否有效尚需進一步觀察。轉運物抑製劑現有的資料表明，這類藥品如Niceritorol，並不是沒有副作用。但不排除未來開發一種不吸收的無係統性副作用的特異性抑製劑的可能性。
2.糾正低鈣血症
低鈣血症時應長期補鈣，可提高血鈣濃度，降低血清堿性磷酸酶和甲狀旁腺素。當GRF為40～10ml/min時，每天應補鈣1.2～1.5g，(GRF<10ml/min時應補1.0～2.0g/d。
補充適量鈣劑可糾正低血鈣，大量補鈣則可導致高鈣血症而引起異位性軟組織鈣化，尤其與維生素D製劑合用時。因此，使用鈣劑時必需嚴密觀察血鈣濃度，特別對於接受血透治療者更為重要。
3.骨化三醇(Calcitriol)的應用
二羥膽骨化醇缺乏是導致繼發性甲旁亢最重要的原因，當GFR下降到低於40ml/min時，二羥膽骨化醇水平即開始下降，終末期腎衰時顯著減少。有功能的腎組織的減少和早期高磷血症對二羥膽骨化醇的抑製均參與了二羥膽骨化醇合成的減少。此時宜用骨化三醇或其他類似製劑治療，但在治療以前，必須將高磷血症基本控製，否則骨化三醇能促進腸道內，磷的吸收而加重高磷血症。所有晚期腎衰病人，當其血漿iPTH>正常高限的3倍時，即應開始骨化三醇治療，因為活性維生素D製劑對於血透病人甲狀旁腺素的抑製作用優於單用鈣劑者。血漿iPTH低於正常高限2倍者不宜采用骨化三醇治療。用活性維生素D治療的目的，不是要將iPTH降到正常範圍，而是將iPTH控製到正常上限的2～3倍。稍高於正常值對於正常骨的重塑(remodeling)是必要的，這可能是由於靶器官在尿毒症時對甲狀旁腺素發生抵抗所致。過多抑製甲狀旁腺素會導致無力性骨病(adynamic bone disease)的發生。
常用的活性維生素D製劑有維生素D2、維生素D3、25-(OH)D3、1，25-(OH)2D3(骨化三醇)和1α-(OH)D3。
骨化三醇，在國內市售商品名為骨化三醇，它不需在肝、腎內轉化。阿法D3則需經肝髒中25-羥化酶的作用，轉變為l，25-(OH)2D3，但無需腎髒α-羥化酶的參與。骨化三醇和阿法D3的常規口服劑量為0.25～0.75µg/d。也可以靜脈注射，每周2～3次，每次0.5～2.0µg於透析結束時給藥。腹膜透析病人也可以腹腔內注射，應注意將藥物直接注入腹腔導管內而不要加入到透析袋內，以免藥物被結合掉。
如使用4～6周後，血鈣上升<0.25mmol/L(0.5mg/dl)，應每天增加0.25～0.5µg。有人認為，用大劑量口服或靜注1，25-(OH)2D3或1α-(OH)D3衝擊治療較嚴重的繼發性甲狀旁腺功能亢進，可以收到比常規劑量更好的效果，對於用常規劑量無效的病例也可以收效。衝擊治療繼發性甲狀旁腺功能亢進的臨床指標為iPTH 200～400pg/ml或更高，伴或不伴低鈣血症及高磷血症。常用劑量為2～4µg，每周2次口服或靜注。用藥4周後，可使iPTH及堿性磷酸酶明顯下降，繼續用藥可使其持續下降至正常高限的2～3倍，此時可改為常規劑量維持(0.25～0.5µg/dl)或停藥。用藥過程中血鈣升高，血磷降低，骨痛、瘙癢、肌無力等症狀可明顯改善。
長期大劑量骨化三醇治療，可降低血清堿性磷酸酶和甲狀旁腺素，減少骨吸收，使兒童佝僂病和成人骨軟化減輕或痊愈，但應注意鈣、磷乘積過高，導致異位性軟組織鈣化。
用1，25-(OH)2D3治療無效，常見於嚴重的纖維性骨炎，血甲狀旁腺素顯著增高者或血甲狀旁腺素水平不高，隻有單純性骨軟化而無甲旁亢骨病者。
每個病人對活性維生素D治療的反應各有不同。受抑製的程度似與治療前繼發性甲狀旁腺功能亢進的嚴重程度有關。某些觀察係列表明，經骨化三醇治療的病人隻有大約50%獲得持續的甲狀旁腺素下降。因此，嚴重的甲狀旁腺功能亢進仍然是難以處理的問題。對治療反應不良的確切原因還不清楚，可能影響的因素為：由於彌漫性和結節性甲狀旁腺增生和肥大引起的有功能的腺體增多;骨化三醇受體缺乏;對大劑量藥物的耐受性差以及單個甲狀旁腺細胞對鈣的敏感性改變等。
盡管早期研究曾經提示骨化三醇治療可以使甲狀旁腺腺體恢複原狀，最近的前瞻性研究並未能證實治療後甲狀旁腺腺體縮小。因此，早期預防性治療對於防止治療沒有反應的甲狀旁腺功能亢進可能是重要的。嚴重的甲狀旁腺功能亢進可能需要作甲狀旁腺切除。
4.透析前病人骨化三醇的應用
透析前腎衰繼發性甲狀旁腺功能亢進病人是否需要使用骨化三醇還沒有定論。過去有人擔心應用骨化三醇可能通過引起高鈣血症、高磷血症和高尿鈣症而加速腎功能的喪失。但是有些報道說明，隻要避免高鈣血症的發生，使用骨化三醇通常不引起腎功能的變化。因此，小劑量的骨化三醇(0.25µg/d)似乎是安全的，而且能有效地降低甲狀旁腺素的分泌。另有人報道，對輕至中度腎衰病人每天給予碳酸鈣也能有效地治療繼發性甲狀旁腺功能亢進。
5.二羥膽骨化醇類似物
未來使用的合成維生素D類似物有22-oxacalcitriol，1-alpha-hydroxy vitamin D2及19-nor-1-alpha。初步臨床觀察表明這些製劑能抑製血漿甲狀旁腺素水平而沒有或少有對鈣和磷的副作用。Oxacalcitriol對維生素D結合蛋白的親和力低，因此有較多的藥物以遊離形式存在，使其比骨化三醇能更為迅速地代謝，半衰期短，可以解釋對腸道鈣吸收的較小而且時間較短暫的刺激。第二代維生素D類似物19-nor-1-alpha曾在78例血漿甲狀旁腺素超過400pg/ml的血透病人中進行過隨機雙盲對照觀察。
每周3次給予安慰劑或19-nor-1-alpha共12周。19-nor-1-alpha的劑量每隔2周增加1次到最大量或使甲狀旁腺素水平下降30%。結果顯示，藥物組甲狀旁腺素下降的病人數顯著多於安慰劑組(68∶8，P<0.001)，在甲狀旁腺素下降達標前服用19-nor-1-alpha的病人無一例出現高鈣血症。
另外一種類似物，1-alpha-hydroxy vitamin D2也能有效地抑製血透病人的甲狀旁腺素水平。初步觀察表明，每周3次，每次10µg能使病人耐受，但可能出現高鈣血症和高磷血症。
6.鈣敏感受體增效劑
另外一種能降低甲狀旁腺素又能減少高鈣血症的方法是用激活甲狀旁腺內的鈣敏感受體的鈣模擬物。在次全切除大鼠腎髒模型中，給予鈣敏感受體增效劑能以劑量依賴方式降低血漿甲狀旁腺素濃度高達75%，且能抑製甲狀旁腺增生。這種作用不能用血漿二羥膽骨化醇或磷的濃度變化來解釋。另外的研究發現給予增效劑能減輕纖維性骨炎。
但是這種發現應用到人類的結果尚不能肯定。對維持性血透伴有輕度甲狀旁腺功能亢進的病人給予鈣受體增效劑，能產生劑量依賴性降低血漿甲狀旁腺素濃度的作用。對更為嚴重的甲狀旁腺功能亢進的長效作用和安全性還有待進一步的研究。
7.經皮注射無水酒精(percutaneous ethanol injection therapy，PEIT)或骨化三醇
綜上所述，骨化三醇及其類似物治療繼發性甲狀旁腺功能亢進是一種首選的方法。但是，大劑量骨化三醇可能引起高鈣血症。結節增生的腺體可能對活性維生素D3發生抵抗，因而需要作甲狀旁腺次全切除。但是這種手術可能導致甲狀旁腺素缺乏、骨軟化和無動力型骨病等。1985年Solbiati等首次在超聲引導下用細針經皮在甲狀旁腺內注射無水酒精治療繼發性甲狀旁腺功能亢進取得成功，並得到其他學者的證實。其方法是在超聲或CT引導下將特製的細針刺入腫大的甲狀旁腺內，然後注射96%酒精，每2～2.5ml腺體體積可注入1ml酒精。有報道酒精最大注射量可為甲狀旁腺腺瘤體積的1/2(超聲探測的最大長徑×寬徑×深度×1/2)。間隔1月重複治療，最多3次。1995年Kitaota等報道了直接在甲狀旁腺內注射1，25-(OH)2D3治療伴發嚴重甲旁亢的慢性透析病人有效。1，25-(OH)2D3注射量為腺體體積的70%～90%，每周3次，治療2周。2周後口服骨化三醇衝擊治療(每周2次，每次2～4µg)2～4周，以後根據血漿甲狀旁腺素濃度延長治療時間，直至達標。
根據日本甲狀旁腺PEIT工作小組的調查，已對600多名患者進行了PEIT治療。結果證實所有患者的PTH都下降，其中75%的患者已可能再接受藥物治療。通過彩色多普勒影像可以檢查組織破壞的程度，並可發現細胞再生長情況，為進一步選擇注射藥物的最佳部位和劑量提供信息。與甲狀旁腺切除術相比，這種治療引起的甲狀旁腺功能低下的危險性極小。
8.透析液的鈣含量
透析用水必須淨化，使用反滲水。透析液中的鈣為離子鈣，可以自由通過透析膜，而血鈣中隻有60%的離子鈣。透析過程中血鈣可以丟失，也可以增加，取決於透析液和血液中鈣的濃度、透析液中含鈣量和血液中可以擴散鈣的濃度。如透析液中含鈣量低(1.25～1.3mmol/L)，則骨病的發生率增加。如透析液中含鈣量高(1.99mmol/L)，則可能導致高鈣血症，增加軟組織鈣化的危險性。因此，透析液中含鈣量1.75mmol/L較為理想。如果透析同時又使用1，25-(OH)2D3或1α-(OH)D3，則有可能引起高鈣血症，宜減少1，25-(OH)2D3的劑量或降低透析液中鈣的含量，例如將透析液中鈣的含量降為1.25mmol/L(5mg/dl)。有人觀察到，在4h透析過程中，如果透析液鈣含量為1.75mmol/L(7mg/dl)，病人攝取的鈣量大約為900mg，而用鈣含量為1.25mmol/L(5mg/dl)時，則病人幾乎不攝取鈣。使用低鈣透析液還有一個優點，可以讓病人口服較大劑量的鈣，以便更好地與磷結合而降低血磷。但是，如果沒有口服補鈣，則不宜使用低鈣透析液，以免加重低鈣血症和甲狀旁腺功能亢進。
9.甲狀旁腺次全切除術
在下列情況下可考慮作甲狀旁腺次全切除術：血漿甲狀旁腺素顯著升高(常>1000pg/ml);持續性高鈣血症;嚴重的皮膚瘙癢經充分血透無效;有明顯的軟組織鈣化;纖維性骨炎經保守治療無效;軟組織缺血性病變，發生潰瘍或壞死者。
二、預後
皮膚潰瘍和組織壞死潰瘍形成後可繼發感染引起敗血症而致死亡。
