結腸息肉和息肉病疾病病因
一、發病原因
1.飲食性因素
長期進食高脂肪、高蛋白、低纖維性飲食者結直腸息肉的發生率明顯增高，多進食新鮮水果蔬菜以及維生素C者息肉的發生率減少。
2.膽汁代謝紊亂
胃十二指腸潰瘍行胃空腸吻合以及膽囊切除術後患者，膽汁的流向和排出時間發生改變，大腸內膽汁酸的含量增加。實驗顯示膽汁酸以及膽汁酸的代謝產物脫氧膽酸和石膽酸均有誘發結直腸黏膜產生腺瘤性息肉或癌變的作用。
3.遺傳因素
在結直腸癌患者中，約有10%的患者具有家族患癌病史。同樣，家族成員中有人患有腺瘤性息肉時，其他成員發生結直腸息肉的可能性明顯升高，尤其是家族性息肉病具有明顯的家族遺傳性。另外，曾經患過其他部位癌腫，如消化道癌、乳腺癌、子宮癌以及膀胱癌的患者結直腸息肉的發生率也明顯升高。
4.腸道炎性疾病
結腸黏膜的慢性炎症病變是導致炎症性息肉發生的主要原因，最多見於慢性潰瘍性結腸炎、克羅恩病以及阿米巴痢疾、腸道血吸蟲和腸結核等，也見於結腸手術後吻合口部位。
5.基因異常
家族性息肉的發生可能與第5對染色體長臂內一種被稱為APC(adenomatous polyposis coli)的等位抑癌基因的功能喪失和缺如有關。正常情況下，該等位基因需要同時發揮作用以抑製腫瘤的生長，當該基因出現缺如或發生突變時，對腫瘤的抑製作用消失，從而發生結直腸腺瘤性息肉病和癌變。
二、發病機製
息肉在結直腸的部位分布常因來源不同而有所不同，臨床一般以下段結腸與直腸為多見，結直腸達55.4%～76.7%，而屍檢僅8.9%。
1.結腸息肉
(1)腺瘤：
根據美國的屍檢資料，人群22%～61%可發現腺瘤。根據纖維腸鏡對一般人群無家族史、個人史或無症狀者檢查為25%～41%。從移民流行病資料看腺瘤發生率增多。說明環境及生活習慣改變有關。腺瘤發生以男性多於女性，隨年齡增長而增多。從屍檢資料看，50歲以前腺瘤發生率為17%，50～59歲為35%，60～69歲則為56%，70歲以上者達63%。一般認為結直腸癌起源於腺瘤性息肉，其癌變率為1.4%～9.2%，摘除可減少結直腸癌的發生的危險度。
①病理形態：
A.早期分類：結直腸腺瘤的早期者可分為4個類型：a.小扁平腺瘤：是管狀腺瘤樣圖像，病變黏膜增厚，異形上皮累及黏膜患部，向周圍延伸，而不向底部垂直延伸。b.小凹陷腺瘤：即黏膜凹隱區呈管狀腺瘤結構，可占據整個黏膜層。c.微小腺瘤：即僅在光鏡下可發現的累及整個腺管的管狀腺瘤。d.“鋸齒狀”腺瘤：腺瘤具有增生性息肉及管狀腺瘤兩種圖像者，約2/3瘤體小於1cm。
B.成熟期分類：從病理上分為3類：
a.管狀腺瘤：又稱腺瘤性息肉或息肉樣腺瘤，為半球形或橢圓形，表麵光滑或呈分葉狀，色粉紅或灰紅，表麵可有充血、水腫和糜爛。息肉直徑小自1cm，大至5cm，在臨床發現的大多在1cm以上，大者多有蒂，少數(15%)廣蒂或無蒂(圖1A)。
b.絨毛狀腺瘤：又有稱乳頭狀腺瘤，占10%～20%。一般體積較大，大多為廣基或基底較寬，有蒂者多較小，癌變率30%～40%(圖1B)。
c.管狀絨毛狀腺瘤成分比例相似，但可見腺瘤表麵部分光滑，部分粗糙，體積較大。
②腺瘤大小，數目及解剖分布的特點：從美國全國息肉研究組資料在3371例經內鏡摘除的腺瘤中看，38%≤0.5cm，36%為0.6～1cm，≥1cm為26%;60%單發，40%為多發，隨年齡增長，多發性的增多。英國St Mark醫院資料：76%<1cm，20%為1～2cm，>2cm占4%;絨毛狀腺瘤60%>2cm，86%為輕度不典型增生，6%屬重度者。
③腺瘤與癌變：腺瘤變癌的概念已被接受，於此過程中在上皮細胞內伴有一係列多基因的變化，多方麵的現象說明其序慣性。從世界範圍看，當移民至結直腸癌高發區，其腺瘤變癌的流行亦增多，癌變率與年齡及腺瘤大小呈正相關，且以左半結腸明顯，常見腺癌同期腺瘤及癌組織中見殘留腺瘤結構，家族性腺瘤病是1個典型的瘤癌序列的實例。美國國家息肉研究組的資料證實切除腺瘤減低癌發生率。
A.分子水平研究：從正常黏膜發展腺瘤至腺癌過程中較早改變的基因為APC (adenomatous polyposis coli)基因，位於染色體5q，該部位基因失活，致上皮增生並發展為早期腺瘤，隨即為一係列的基因分子事件，包括DCC(18q)、p53(17q)以及ras基因突變等。在新西蘭的1個大組遺傳性非息肉性結腸癌(hereditary non-polyposis colon cancer syndrome，HNPCC)病人檢查中，篩檢陰性者在3.5年內發現結直腸癌，該資料提示HNPCC病人發生癌的間期較短，且並無腺瘤至腺癌序列的進程。家族史中Ⅰ級親屬尤其在55歲以前有結直腸癌者，其個人危險度更大。
B.病理學改變：從病理形態看僅小部分腺瘤癌變，凡腺瘤體積大的，絨毛狀及嚴重不典型增生者易惡性。在St Mark醫院研究顯示：
①小於1cm的1.3%惡變，1～2cm之間的腺瘤僅9.5%惡變，大於2cm腺瘤的46%惡變;
②管狀腺瘤僅4.8%惡變，絨毛狀為40.7%;
③輕度的典型增生5.9%惡變，中度及重度則分別為18%及34.5%。
乙狀結腸鏡檢查中，找到腺瘤者同期近段結腸腺癌發生率為31%。其中8%為進展性腺瘤或癌。
C.流行病學：腺瘤發生率與結直腸癌發生率的正相關性已被流行病學所證實，隨著結直腸癌發病率的上升，結直腸腺瘤的發現率也上升，而且結直腸癌發病率上升快，腺瘤發現率也迅速增加，從流行病學上證實二者密切相關。病理類型與癌變相關，絨毛狀者最多癌變，管狀腺瘤較少。前者癌變率可達29%～40%。結直腸癌標本中有10%來自腺瘤，也有報告達25%。近年，Vogelstein從分子遺傳學研究著手，從染色體水平證實基因突變與結直腸癌的發生相關，從而顯示腺瘤與癌的相關性。盡管如此但仍有30%左右直接發生自扁平黏膜，故腺瘤癌變不是結直腸癌病變惟一發生發展的方式，此外也不是所有的腺瘤均發生癌變。有關腺瘤發展為癌，有人曾報告了213例的普查資料，均為無症狀者，“息肉”的大小均為0.2～0.5cm直徑，每6～11個月複查1次共3～5年，隨診後18%的“息肉”消失，8%息肉有縮小，70%無變化，4%增大，隻有2例癌變。故認為腺瘤可以長期存在，而且生長可很慢。腺瘤癌變包括腺管柱狀上皮顯著增大變圓，核仁明顯，並可出現病理性核分裂，腺管上皮增生呈假複層，或有不典型增生腺管向黏膜下層浸潤。可見腺瘤的不典型增生與癌變的移行關係，Morson發現14.2%的癌灶中有多少不一的腺瘤組織，有蒂腺瘤發生癌變後，侵入蒂部者不多。腺瘤類型中絨毛越多越易癌變，可達4.8%～29.8%，而管狀腺瘤4%～4.8%，絨毛狀腺瘤的總癌變率明顯大於管狀腺瘤。小於1.0cm直徑的腺瘤，癌變率估計約為10%，大於2cm者，發生癌變的可能性即明顯增加，文獻中報告高者可達50%。亦有認為<1cm者為0%～3%，1～2cm者為2.1%～11.1%，>2cm者為8.7%～50%。
D.癌變時間：腺瘤發生癌變是一個長時期的慢性過程，至少5年，平均10～15年，這也和良性腺瘤生長很慢相符合。
E.腺瘤數目與癌變：英國st Mark醫院1846例腺瘤資料表明，單個腺瘤者29.7%，2～5枚者為51.7%～76.9%，6～48枚者為80%癌變。
國內報道癌變腺瘤中源於多發性腺瘤者占71.4%。
臨床上所見到腺瘤大多為2cm以內大小者，在考慮其處理時不需過多強調癌變問題。對有原位癌變的腺瘤，局部切除定期隨診即可，不必擴大手術。患有腺瘤的病人，切除後仍定期隨訪，注意新腺瘤發生。
(2)幼年性息肉及息肉病：
幼年性息肉(juvenile polyps)又名先天性息肉、瀦留性息肉或幼年性腺瘤，常見於幼兒，但成人亦可見，大多在10歲以下，70%以上為單發，但亦可多發(一般為3或4個)，60%發生於距肛門直腸10cm以內。浙江海寧縣2次成人普查中幼年性息肉占全部息肉的6.2%～7.2%，息肉外觀多呈圓形球狀，有蒂表麵光滑粉紅色，表麵可見糜爛，有汙穢滲出物被覆，切麵可見大小不等瀦留性囊腔，充以黏液，鏡下檢為腺管排列分散，有腺管高度擴大成囊，內襯扁平上皮，內有脫落上皮及炎症細胞等，間質豐富，有大量炎症充血。
幼年性息肉病(juvenile polyposis coli，JPC)，多發性息肉組織形態同單個幼年性息肉，但具有家族性。單個者多為良性，無惡變傾向。為多發性者，可發生於胃腸道各段，可達25～40個或更多。有限於胃的家族性幼年性胃息肉瘤，或限於結腸的家族性結腸幼年性息肉瘤。也有自胃至結腸的稱家族性廣泛幼年性胃腸息肉病(familial genereralized juvenile polyposis，FGJP)，為常染色體顯性遺傳性疾病，並可合並胃腸外的畸形。雖然幼年性息肉形態為良性，但由於多發且可同時合並腺瘤因而惡性機會也大。其治療為摘除息肉，對該類家庭成員10歲後即應開始終身定期篩檢。
(3)炎性息肉(inflammatory polyps)：
有明顯感染，非新生物性，伴潰瘍及退變，包括Crohn病或潰瘍性結腸炎等。炎性息肉可歸納為2類：
①多個或單個息肉由炎症間質或肉芽組織與增生上皮所組成;
②與黏膜炎症疾病有關又稱假性息肉，如潰瘍性結腸炎、克羅恩病、血吸蟲性肉芽腫等，該類疾病病灶周圍呈息肉表現，也可發生在腸道手術吻合口部位線結或潰瘍邊緣的炎性息肉。
潰瘍性結腸炎及結直腸癌發生存在著正相關性，病理形態上可見到增生上皮與癌有移行，結合實驗研究，該炎症病變對結直腸癌發生存在促進作用。
血吸蟲性息肉為蟲卵所致，腺體被破壞的同時可伴有上皮增生或萎縮，後者又稱蟲卵性結節。切麵呈灰黃色小結，如伴鈣化則呈硬結。血吸蟲性息肉需與管狀腺瘤伴蟲卵沉著區別，不論蟲卵多少，決定於背景是否為腺瘤，有腺瘤組織者為後者。血吸蟲性息肉與結直腸癌的發生關係密切。
良性淋巴樣息肉，為黏膜下淋巴組織增生致突起息肉，單個，扁平常見於直腸，增大後可有不適感。脂肪瘤偶見於回盲部，為黏膜下脂肪增生所致。
(4)化生性(增生性)息肉(metaplastic，hyperplastic polyps)：
為較小半圓形突出黏膜麵形似露珠狀，無蒂，多於屍檢或切除腸段標本中發現，亦常在普查中見到，鏡檢所見不同於局部黏膜，病變肥大突出黏膜麵，腺管增生，管腔擴張，杯狀細胞減少，胞漿紅染。上皮細胞高低不一，故腺腔內緣呈鋸齒狀，酷似小腸黏膜的吸收上皮，化生性息肉大多有自限性。
(5)黏膜肥大贅生物(黏膜過度增生)：
在內鏡檢查時可見黏膜小突起，即黏膜息肉，小於0.5cm。為正常黏膜被黏膜下組織頂起，占切除小息肉的18%，無臨床意義。
2.結直腸息肉病
結直腸息肉病與結直腸息肉的區別在於息肉或腺瘤數目之分。根據Morson的標準100個以上者屬息肉(腺瘤)病，包括新生物性與非生物性。但在息肉病中，往往在非新生物性者亦發生惡變等腫瘤特征。
(1)家族性腺瘤病(familial adenomatous polyposis，FAP)：
為常染色體顯性遺傳性疾病，結直腸內常布滿息肉狀腺瘤，如不及時治療，35歲以前約3/4癌變，至50歲以後幾乎全部發展為癌。由於嬰兒時期無息肉發現，故此病不屬於先天性疾病，但肯定與家族遺傳有關。男女均可遺傳，但無隔代遺傳發現，即隻限於有此病者傳給下一代。新近研究表明本病與5號染色體長臂上APC基因的缺失與突變有關。最近幹月波等在一家係的周圍血淋巴細胞中發現APC基因丟失3例，其中1例已發現為FAP先症者，2例經纖維腸鏡檢查發現已出現結腸多發腺瘤。
少數病人無明顯家族史(10%～20%)，但可見於下一代，認為係基因突變所致，但也可能係家係調查不全之故，故稱為非家族性息肉病。
1980年Blair首先發現在Gardner綜合征病人合並有先天性視網膜色素上皮增生(congenital hypertrophy of the rectinal pigment epithelium，CHRPE)，該類眼底病變為視網膜深層邊界清楚的扁平病變，周邊多有透亮光暈。Bara等報道，CHRPE與FAP合並率為87%，其家係可能伴有CHRPE者為50%。CHRPE的變化為眼底視網膜深層的扁平的有邊界的色素變化的病變。1993年對中國人的FAP隨訪中，檢查8例眼底，8例均見到CHRPE。8例雙眼的檢測中見到43處病變歸納為4類型：
①色素型：周邊有透亮光暈，色素色深，棕黃到深褐色，病變呈圓形或橢圓與不規則形，大小為0.1～1mm。
②脫色素型：周邊有光暈，其周圍顏色較周圍眼底清，表現有脫色素的變化，其餘同色素型。
③混合型：周邊無光暈，色素型與脫色素型病變混合存在。
④斑塊型：周邊無光暈或光暈不清，病變表現為斑塊或斑點狀，體積較小。
(2)Gardner綜合征：
由Gardner和Richard 1953年首先報告，Gardner綜合征是一種遺傳性疾病，比家族性息肉病更少見。它的臨床特征是除結直腸息肉病外，還可並發以下各情況：
①腺瘤：結直腸有多發腺瘤外，胃及小腸也可見到，腺瘤發生可較遲甚至30～40歲才出現。
②骨瘤病：良性骨瘤或外生性骨疣，多見於顱麵骨骼，尤以上下頜骨。
③皮膚軟組織腫瘤：常為多發性，位於皮膚或皮下，如表皮樣囊腫、纖維瘤、神經纖維瘤，尤以位於腹部手術瘢痕處，此外腹部手術時尚可見到腸係膜纖維瘤。
(3)黑斑息肉病(Pentz-Jeghers綜合征)：
黑斑息肉病是一種少見的家族性疾病，又稱Peutz-Jeghers綜合征，1921年Peutz首先描述此症，1943年Jeghets等又進行了係統總結因而得名。為錯構瘤，可發生於胃腸道任何部位。雖認為係非新生物性但可癌變。本病特點為口腔黏膜、口唇、口周、肛周及雙手指掌足底有斑點色素沉著並伴胃腸道多發息肉，為一顯性遺傳病，男性與女性均可攜帶此遺傳因子，30%～35%的病人有陽性家族史，息肉分布的部位可從胃到直腸的任何部位，以空腸及回腸最多見，其次為十二指腸，約1/3病例累及結直腸，1/4累及胃。病人常並可合並卵巢腫瘤、睾丸Sertoli細胞瘤、子宮頸癌、乳腺癌、胰腺癌等。
病理可見，息肉由正常的黏膜腺體組成，與管狀腺瘤相似，其間包括黏膜肌層呈樹枝狀伸入腺管之間，故可見到中軸間質，有平滑肌纖維為其病理特征。
(4)Cronkhit Canada綜合征：
1955年由Cronkhit及Canada首次報道，為皮膚色素斑及幼年性息肉共存，色素分布在手指尖掌側及手背，指甲萎縮，為幼年性息肉瘤合並外胚層的改變，前者具有典型的固有層增生、炎症細胞充填於擴大而移位的腺腔，中等形態，尚無足夠證據說明其患消化道惡性腫瘤的可能性。
