本病極易誤診為傷寒、傳染性單核細胞增多症等傳染病;惡組、惡性淋巴瘤等血液腫瘤;女性患者易與SLE等結締組織病混淆，應注意鑒別。
1.惡性組織細胞病(惡組) 惡組為一凶險的血液係統惡性腫瘤。臨床上常以長期高熱伴進行性全身衰竭，淋巴結、肝、脾進行性腫大，還可有黃疸、出血、皮膚損害和漿膜腔積液等，實驗室檢查常發現全血細胞進行性減少，血塗片可發現異常的組織細胞或不典型的單核細胞;骨髓塗片有數量不等形態不正常的組織細胞及多核巨組織細胞。而組織細胞壞死性淋巴結炎為一良性自限性疾病，全身衰竭及出血較少見，血象異常一般僅限於白細胞伴有粒細胞的減少，而無紅係及血小板的異常。惡組與本病的病理特征亦不一樣。惡組為組織細胞惡性克隆性增生，而本病為反應性增生。惡組受累組織免疫組化檢查CD68 和lysozyme( )，組織細胞呈散在或簇狀分布，與本病呈大片狀分布在壞死區不同;惡組常伴染色體異常，如1p11易位(1qter →1p11)、t(2：5)(p23;q35)，尤其是17p13異常;而本病鮮有染色體改變。
2.非霍奇金淋巴瘤(NHL) 臨床常以無痛性淋巴結腫大為主，結外可侵犯其他任何髒器。20%～30%的患者出現發熱、體重減輕、盜汗等全身症狀，是一組異質性疾病。骨髓受累時可發生血細胞減少。組織細胞壞死性淋巴結炎的淋巴結大多伴有輕度疼痛及壓痛，一般來說腫大的程度較NHL為輕，質地比較軟，NHL的淋巴結質地比較韌，飽滿，晚期可融合。結外浸潤在NHL多見。NHL的病程呈進行性，一般無自限性，這與本病不同。病理組織活檢在兩者鑒別中起很大作用。NHL淋巴結正常結構被破壞，多數淋巴濾泡和淋巴竇消失，惡性增生的淋巴細胞形態呈異形性，多為單克隆性(T細胞或B細胞)淋巴包膜及周圍組織亦被侵犯，與本病不同。免疫組化顯示NHL，惡性細胞表現為T細胞或B細胞標記的陽性細胞一種占絕對優勢，而另一種僅少數散在分布，屬反應性細胞成分，這與本病T、B細胞呈混合性增生而非單一性或單克隆增生明顯不同。有無片狀壞死也是區別NHL。與本病的一個重要病理學特征;因此，從臨床經過與病理學檢查不難將兩者鑒別。
3.係統性紅斑狼瘡(SLE) 女性病人出現發熱、皮疹、白細胞減少、淋巴結腫大、肝脾腫大、尿蛋白及抗核抗體等極易誤診為SLE。但SLE尚有一些其他典型特征，如光過敏、麵頰蝶形、盤狀紅斑及關節炎等，在本病一般不會出現，SLE患者還有一些特異性化驗的異常，如抗dsDNA、抗Sm抗體、狼瘡細胞(+)等。如有淋巴結病理活檢，則更易鑒別。SLE患者淋巴結活檢雖偶可見到壞死性淋巴結炎，但無大量組織細胞，可見到中性粒細胞浸潤。而本病一般無中性粒細胞浸潤，但有大量的組織細胞增生並吞噬碎片。值得一提的是本病若伴有抗核抗體陽性，需警惕為SLE的早期表現。
4.淋巴結結核 患者可出現發熱、淋巴結腫大、白細胞減少等非特異性表現，與本病有相似之處。但結核患者OT試驗或PPD試驗常呈(+)，淋巴結組織切片上有典型的結核結節，免疫組化提示T、B細胞混合性增生，組織細胞呈散在性分布與本病大片狀分布不同。在機體反應低下時，結核幹酪灶周圍往往缺乏結核性肉芽腫或僅有上皮樣細胞圍繞時須與本病仔細鑒別，本病壞死灶周圍增生的小核裂樣T細胞背景，灶內多殘留有核碎片具有參考價值。
5.其他疾病 感染性疾病如傷寒，根據血培養，肥達試驗，不難區別;傳染性單核細胞增多症根據血塗片、嗜異性凝集試驗，抗EBV抗體測定可明確。其他尚有藥物性壞死性淋巴結炎，有明確的藥物史，淋巴結活檢提示結構似存在少量組織細胞且散在分布，易與本病區別。
