由於迄今尚無確切的實驗室方法來確診FCH，所以FCH的鑒別診斷很重要。在排除繼發性高脂血症後,需要考慮的鑒別診斷有：家族性高三酰甘油血症、家族性異常β-脂蛋白血症和家族性高膽固醇血症。
1.家族性三酰甘油血症(familial hypertriglyceridemia，FHTG) 在FCH時,過多產生的是正常或小顆粒的VLDL,而FHTG是過多產生大顆粒的富含三酰甘油的VLDL,表現為單純性血漿三酰甘油升高,分類為Ⅳ型或Ⅴ型高脂血症。此外,家庭成員中早發性冠心病的危險性並無明顯增加。
2.家族性異常β脂蛋白血症(familial dysbetalipoproteinemia,FD) 表現為血漿膽固醇和三酰甘油水平同時升高,主要是由於VLDL濃度增加所致。所以,FD與FCH的鑒別有時是非常困難的。但是,FD患者常伴隨肘關節或膝關節處結節性黃色瘤或掌黃色瘤，並有特征性的生化改變。此外，Apo E基因變異對診斷FD很有幫助。
3.家族性高膽固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH) 雖然主要是表現為血漿膽固醇濃度明顯增加，但有時亦可伴有輕度的高三酰甘油血症，表現為Ⅱb型高脂蛋白血症。FH患者常有各種黃色瘤，尤其是出現於跟腱、伸肌腱、膝和肘關節等部位的黃色瘤，具有診斷價值。而FCH者則多無黃色瘤，LDL受體的功能是正常的。此外，FCH者發生高脂血症的年齡較晚，而FH者則較早，曾有報道FH在1歲前就發生高膽固醇血症者。
