一、症狀
1.體質性(特發性)青春期延遲
體質性青春期延遲是兒童青春期發育延遲的主要原因之一，此類患者常有陽性家族史，患者母親多有月經初潮推遲或其父親和同胞兄弟姐妹有青春期延遲(14～18歲)病史，認為其主要原因是GnRH脈衝發生器的激活延遲，造成在青春期年齡時，下丘腦沒有產生足夠強的GnRH釋放脈衝，以致全身促性腺激素細胞不能有效地刺激產生LH和FSIH，GnRH水平與患者年齡相比呈現功能性缺乏，但和其生理性發育是一致的，腎上腺皮質功能初現和性腺功能初現往往落後，這一點與單一性促性腺激素缺乏症患者不同，後者腎上腺功能初現往往在正常年齡發生。
患者於13～16歲仍缺乏任何第二性征的發育，其特征為身材矮小，幼稚，從外觀上估計其年齡較實際年齡要小，但患兒完全健康，智力正常，大約60%的兒童其家族成員(尤其是父，母)有類似晚熟病史，體質性青春期延遲患兒出生時，體重和身高一般是正常的，但在生後的最初幾年內生長發育速度相對緩慢，並伴隨骨齡成熟延遲，其身高常常相當於相應年齡兒童身高的第3個百分位點或低於此值，在整個兒童期身材矮小，波動在相應年齡的第3個百分位點上下，但其身高增長速度接近正常，大約為每年5cm在正常兒童出現生長發育驟長的年齡階段，體質性青春期發育延遲兒童的生長發育仍緩慢，與其同伴間的差異逐步擴大，在第二性征發育延遲的同時其身高和骨齡成熟度均相應落後(1～3年)，但當達到一定年齡時則會自發地出現第二性征發育成熟和身長突增，同時身高和骨骼亦達到正常，本症患兒青春期的啟動落後於實際年齡，但和骨齡往往一致，女孩骨齡11～13歲時就會出現青春期的LH分泌增加，初為睡眠相關的夜間LH脈衝分泌，以後白天亦出現LH分泌峰，骨齡超過18歲仍無青春期啟動者，以後絕大部分患者不能出現青春期發育，但有例外。
體格檢查可見身材矮小外，其他(包括外生殖器)均正常，營養狀況良好，部分兒童可出現早期青春期發育的某些特征，如陰道黏膜改變，長出淺色毛發，有時甚至可表現出非常早期的青春期乳腺發育征象，內分泌功能檢查及頭顱X線，CT等檢查均正常，促性腺激素水平和對GnRH的反應低於實際年齡而與其骨齡相適應，血漿GH對各種刺激試驗的反應正常或降低，但攝入小劑量性激素後則恢複正常。
Baumann報道一種新型的矮小症，為單一性GH缺乏，繼發於GHRH受體(GHRHR)基因的失活性突變，在印度次大陸3個無關聯的家族中發現其GHRHR的細胞外端(E72X或E50X)存在同一無義突變，而在巴西東北部人群中發現另一突變，為基因內含子1接合點突變，其遺傳方式為常染色體隱性遺傳(基因位於第7號染色體短臂上)，該患者為單一性GH嚴重缺乏，出生後生長障礙，女性成人平均身高為114～130cm，身材勻稱，小頭畸形，骨齡及青春發育延遲，但生育正常。
2.低促性腺激素性性腺功能減退症
低促性腺激素性性功能減退症(HH)，表現為青春期延遲，不孕，血清促性腺激素水平低下，HH大部分病例的分子機製尚不清楚，但已描述了某些下丘腦垂體基因的單個基因突變，Kallmann綜合征是由於KAL基因(位於Xp22.3)突變;先天性腎上腺皮質發育不全合並HH是由於DAX1基因(為位於X染色體基因1的劑量敏感的性反轉-先天性腎上腺皮質發育不全的關鍵區，dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia congenital critical region on the X chromosome gene 1)突變所致，是一種極少見的X-連鎖隱性遺傳病，GnRH受體，leptin及leptin受體突變可引起常染色體隱性遺傳性HH，此外，單一性FSH和LH缺乏為其相應的β亞基基因突變導致的HH表型，盡管已取得了很大的進展，但仍有大約90%的HH原因不明，本症的臨床表現根據患者發病年齡早晚，激素缺乏程度以及是否合並其他垂體激素缺乏而不同。
(1)獲得性促性腺激素缺乏：
顱內許多疾病如鞍內或鞍外腫瘤，頭顱外傷，感染等造成下丘腦，垂體損傷，性腺功能減退往往是腺垂體功能減退表現之一，顱咽管瘤為導致下丘腦，垂體功能障礙和性幼稚的最常見腫瘤，患者表現為頭痛，視覺障礙，矮小，糖尿病和肢體乏力，常有眼底和視野異常，除性激素低下外，還有其他激素受累，如GH，TSH，ACTH或AVP等，有時PRL增高，兒童鞍內腫瘤很少見，泌乳素瘤是鞍內腫瘤中較多見的一種，由於其能引起內源性阿片肽活性增加，抑製GnRH的脈衝分泌，故可引起青春期發育受阻，但其通過溴隱亭等治療，病情往往明顯改善，此外，其他鞍區的異位鬆果體瘤，多為生殖細胞瘤，部分患者表現為青春期不啟動，顱內壓增高的症狀伴其他垂體功能減退症狀，易發生尿崩症，組織細胞增生症(Hand-Schuler-Christian綜合征)可侵蝕下丘腦-垂體區域，表現有性功能減退，青春期不啟動，常有尿崩症及其他垂體功能減退，本病可表現為單一性局部病變，也可累及多髒器，如骨，肺，肝等，少見的中樞神經腫瘤尚有下丘腦或視神經膠質瘤，星形細胞瘤和嫌色細胞瘤，創傷，炎症和特異性感染(如結核等)引起青春期延遲者很少見，表現為性腺功能減退者也往往合並其他垂體激素降低，蛛網膜囊腫患兒也可出現全垂體功能低下及尿崩症，對於合並身材矮小，手足細小及智力較差者要考慮到中樞神經係統病變致垂體多種促激素缺乏的可能。
顱內病變對下丘腦-垂體功能的影響取決於其所處的部位，有無繼發性腦積水及是否接受過手術治療或放射治療，該病變既可引起下丘腦-垂體激素的缺乏，也可引起下丘腦-垂體-性腺軸激活而導致性早熟。
(2)先天性促性腺激素缺乏：
①Kallmann綜合征：
為單一性促性腺激素缺乏，兒童期身體發育不受影響，於青春期年齡不出現第二性征，表現為類宦官體型，四肢長，上部量/下部量<0.9，除性幼稚外，還伴有嗅覺障礙，研究證實此症為位於Xp22.3的一種基因(KAL基因)有缺陷，嗅覺基板的GnRH細胞在胚胎期向腦內移行障礙，患者的LH脈衝分泌缺陷，造成性腺發育不良或不發育。
②先天性腎上腺皮質發育不全合並促性腺激素缺乏症：
患者青春期年齡不發育的主要原因是缺乏促性腺激素，但本病患兒多由於合並有糖皮質激素和鹽皮質激素缺乏，如不及時替代治療很可能存活不到青春期年齡，根據基因缺失的範圍，患者還可合並有Duchenn肌萎縮，甘油激酶缺乏，鳥氨酸羧基甲酰轉移酶缺乏以及智力低下等，外源性GnRH脈衝治療有效。
③單純性促性腺激素缺乏：
性幼稚係促性腺激素低下所致，無身材異常，用促性腺激素治療可使性腺功能正常活動。
④PraderWilli綜合征
以明顯肥胖，矮小，性幼稚和智力低下為主要表現，尚有嬰兒期肌張力低，手腳小，雙眼杏仁樣麵容等特征，約有半數患者伴有15號染色體長臂的區間性缺失(Del 15q11-12)，幾乎所有患者均有父親來源的15號染色體缺失。
⑤Laurence-Moon-Biedl綜合征
主要表現為肥胖，身材矮小，多指趾畸形，色素性視網膜炎，智力低下和低促性腺激素型性腺功能減退，為一種常染色體隱性遺傳病，患者視網膜病變是進行性加重直至失明，5～10歲患兒約有15%有視網膜色素沉著，20歲時為73%失明，肥胖往往開始於幼兒期。
(3)特發性垂體性矮小症
常因下丘腦釋放激素缺陷導致垂體功能低下，首先表現為矮小繼而表現性幼稚，身材矮小為早期表現，與單一性GH缺乏的患者不同，後者即使不用外源性類固醇類性激素治療也可在骨齡達到11～13歲時出現青春期發育，而本病患者GH治療後骨齡達到這一水平也不會出現青春期啟動，經性激素替代治療有效。
(4)功能性促性腺激素缺乏
全身明顯代謝紊亂，營養不良或精神因素，劇烈運動均可導致促性腺激素分泌低下，無法啟動性腺軸的功能活動，當上述因素去除，下丘腦-垂體-性腺軸的功能活動會恢複正常，據認為體重下降至正常80%以下時，常導致促性腺激素分泌功能障礙，性不發育或發育停滯，加強營養，使體重增加並保持一段時間後，下丘腦-垂體-性腺軸功能即可恢複，常見的疾病有神經性厭食，糖尿病，壞死性腸炎等，近年研究認為，瘦素在調節饑餓時神經內分泌變化中發揮重要作用，小鼠禁食48h後表現為血瘦素濃度下降，體重下降，啟動一些神經內分泌反應包括甲狀腺激素分泌減少，應激激素(ACTH，可的鬆)分泌增多，低促性腺激素性性腺功能低下，排卵延遲，下丘腦神經肽Y(NPY)mRNA表達增強，生殖能力下降，腹腔給予重組的人瘦素後，可使甲狀腺激素升高，應激激素降至正常，NPY下降至正常，並出現排卵正常，瘦素作為與代謝和攝食有關的青春期啟動信號，作用於下丘腦，加速青春期啟動和生殖功能初現，Abima等認為瘦素加速性成熟的機製有兩個方麵，一是瘦素直接作用GnRH神經元，誘發其脈衝分泌或加速GnRH mRNA表達;二是可能通過其他因素介導(如NPY，γ-氨基丁酸，穀氨酸等)，其中研究較多的是瘦素與NPY的關係。
慢性腎功能衰竭及其治療可幹擾青春期啟動和發展，其涉及的途徑包括內分泌，代謝和神經心理學異常及藥物影響，腎衰兒童即使腎移植，青春期啟動也平均推遲2年，此外其生長的高度也不如健康兒童，血液性疾病如鐮狀細胞貧血，地中海貧血，骨髓移植等，可引起下丘腦和(或)垂體損傷而導致GH分泌不足，性功能不全，甲狀腺功能低下，顯示生長及性發育延遲。
神經性厭食患者的內分泌激素變化較複雜，LH，FSH和雌二醇水平較低，病情嚴重者，LH脈衝頻率減少，脈衝幅度下降，體重低於理想體重的75%者，單次GnRH刺激後LH反應不明顯或消失，連續靜脈GnRH(頻率為90～120min)刺激，LH脈衝反應與正常青春期表現一樣，說明神經性厭食患者的閉經主要是功能性GnRH缺乏，劇烈運動引起青春期延遲和閉經是由於抑製了下丘腦GnRH脈衝發生器，造成促性腺激素分泌不足，與體重減輕並不相關，這種作用可能部分是通過內源性阿片肽通路介導的，正常體重脂肪少，運動量大的女運動員和芭蕾舞演員青春期延遲，原發性和繼發性閉經的發生率較高，停止運動後幾個月即使是體重未發生明顯變化，也會出現青春期啟動和月經初潮。
囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)是影響西北歐白種人的常見疾病，可出現營養不良和生長發育延遲，後者是由於營養不良致下丘腦-垂體-性腺軸成熟延遲的結果，近年研究表明，囊性纖維化患者，類固醇類激素和甲狀腺激素的合成受影響，促甲狀腺素刺激碘的攝取和排出以合成甲狀腺激素，促性腺激素同樣刺激氯離子在Leydig細胞轉運以合成類固醇類性激素，引起CF原發性缺陷是穿膜轉導調節因子(transmembrane conductance regulator，CFTR)的突變，CFTR是存在於“濕”上皮頂端膜(apical membrane of wet epithelia)的一種慢通道，由於這些激素的合成可能與CFTR有關，因而認為CF生長發育延遲的部分原因是激素合成的缺陷。
3.高促性腺激素性性腺功能減退症
大多數患者係遺傳因素導致的性腺分化和發育異常，如Turner綜合征核型為45，XO或其變異型，呈女性外表，身材矮小，性幼稚，乳腺不發育，原發性閉經，常伴有身體的畸形，單純性性腺發育不全亦常見，核型46，XX，46，XY，其他病因導致高促性腺激素型青春期延遲者較少見，青春期前女孩因其他疾病進行化療或盆腔放療均可引起青春期發育延遲，此外，自身免疫性卵巢炎，因卵巢功能衰竭而引起原發性閉經，月經稀少或青春期發育停止等，卵巢抵抗是一種少見的原發性性腺功能減退症，患者PSH和LH受體異常，血FSH，LH水平升高，其他病因為17α-羥化酶缺陷導致性激素合成障礙，半乳糖血症者十分罕見。
二、診斷
目前被多數學者接受的標準為女童13～13.5歲，未出現乳腺發育，15歲無陰毛生長，18歲未見月經初潮者，可診斷為青春期發育延遲。
體質性青春期延遲必須排除各種病理性病因方麵的診斷。如患者具備下列特征即可診斷為體質性青春期延遲：①兒童期生長發育速度基本正常，而進入青春發育期年齡後出現發育落後，骨齡成熟相應延遲;②第二性征發育晚於正常兒童性征發育平均開始時年齡的2～2.5標準差以上;③有類似家族史;④無異常病史，體格檢查正常，實驗室篩查試驗正常。⑤當患兒骨齡接近正常青春期開始發育年齡時，自發出現性征的發育和生長突增。GnRH刺激試驗對體質性和病理性青春延遲的鑒別診斷有重要價值。
