皮膚損害最常見為出血性紫癜,多起始於下肢,逐漸擴展至股、會陰、臀部,少數擴展至上肢和口腔黏膜,一般不累及麵部和軀幹部。皮疹特點為丘疹、瘀點、瘀斑、小結節,嚴重者可出現水皰、大皰、潰瘍,壞疽。自覺瘙癢或灼熱,重者可有疼痛。其次可見寒冷性蕁麻疹、雷諾現象、網狀青斑、肢端血管痙攣、發紺等。慢性者可見色素沉著。關節痛是混合型冷球蛋白血症患者的突出症狀,常見於手膝關節。腎損害可表現為急、慢性腎炎,甚至可導致腎功能不全或腎功能衰竭而死亡。神經係統主要表現為周圍神經病變表現為感覺異常,麻木感,運動障礙,腱反射消失等。中樞神經係統受累者少見。其他可見肝脾腫大,腹痛,心包炎及全身淋巴結腫大等。
根據臨床表現和血清中冷球蛋白顯著增高即可診斷本病。應注意使用皮質類固醇激素治療後,或原有伴發疾病好轉後,則不易檢出冷球蛋白。同時應排除暫時性冷球蛋白增加現象。