特發性低促性腺激素性性腺功能減退症一般治療
一、治療
1.性激素替代治療
性激素替代治療是IHH的基本治療措施。性激素替代治療的目的是促進第二性征的發育和維持性功能。替代治療的原則是模擬正常的青春期過程，正常的青春期一般曆時4～5年。因此，替代治療的性激素劑量要從小量開始，以避免骨骺過早閉合導致矮身材。約在1年後增量至成人常規劑量，持續3～4年。
(1)睾酮替代治療：
男孩的睾酮替代治療一般在14歲開始，可供選擇的睾酮製劑包括口服劑、肌內注射劑和皮膚貼劑。
十一酸睾酮(TU)：化學結構為3-氧雄烷-4烯-17β- 一酸，有較強的嗜脂性。口服劑在口服後和脂肪微粒一起在小腸經淋巴係統吸收，然後進入體循環，避免了其他口服睾酮製劑在肝髒被滅活(首過效應)和肝毒性的缺點。口服後血漿達峰時間有明顯的個體差異，平均約為4h，在體內酯鍵被降解而釋放出睾酮。連續服用後，血漿睾酮水平逐漸升高，在2～3周後達到平高，並長期保持穩定。十一酸睾酮注射劑單劑肌內注射後血漿睾酮達峰時間約在第7天，第21天後恢複到注射前水平。替代治療開始劑量為口服劑40mg/d，肌注劑每4周50～100mg，9～12個月後逐漸增加劑量至120～160mg/d，分2次口服或200mg，每2～3周肌注1次。持續3～4年。此後可適當減少劑量，以維持第二性征和性功能達到或接近正常為原則。
庚酸睾酮(testoserone enanthate)：化學結構為3-氧雄烷-4烯-17β-庚酸，隻有肌注劑，肌注後的吸收、分布和降解代謝和十一酸睾酮注射劑相似。替代治療劑量開始每4周肌注50～100mg，9～12個月後增量到200mg，每2～3周肌注1次，連續3～4年。
睾酮皮膚貼劑：每貼每天釋出睾酮4～6mg，每天一貼，貼於陰囊或其他部位皮膚，可以獲得比肌注劑更符合正常生理的血漿睾酮濃度，但費用較高。
睾酮長期替代治療可以產生的不良反應包括痤瘡或原有的痤瘡加重、膀胱刺激症狀(尿頻)、男子乳腺增生、乳腺痛、性欲亢進、痛性勃起(與劑量過大有關)、非特異性附睾炎(陰囊或腹股溝部疼痛、寒戰)、下肢水腫、體重增加、紅細胞增多(頭暈、腹痛、腹瀉、便秘)、過敏反應(皮疹、哮喘、神經血管性水腫)、注射局部反應(瘙癢、發紅、疼痛)、肝功能異常、免疫力減退(繼發真菌感染或其他細菌感染)、脂質代謝紊亂和精神障礙(欣快感、注意力不集中、煩躁、情緒不穩定、失眠和暴力傾向)。
(2)雌激素替代治療：
女孩的雌激素替代治療在13歲開始，目的是獲得接近正常的第二性征發育和撤退出血。常用雌激素為炔雌醇(乙炔雌二醇)和結合雌激素，炔雌醇(乙炔雌二醇)的化學結構為19去甲孕-1，3，5-三烯-20炔-3，17α-二醇，是一種強效的口服雌激素，其活性為雌二醇的8倍，己烯雌酚的20倍。口服後達峰時間約為2h，t1/2為6～14h，生物利用度50%。結合雌激素是從妊娠馬尿中提取出來的複合成分雌激素，主要成分是雌酮、馬烯雌酮和17α-二氫馬烯雌酮，其他含量較少的成分還有17α-雌二醇、馬萘雌酮和17α-二氫馬萘雌酮等。開始劑量炔雌醇5μg/d或結合雌激素0.3mg/d，口服4～6個月或出現陰道出血後改為周期治療：炔雌醇或結合雌激素(劑量同前)每月連服20天，後10天同服甲羥孕酮10mg/d。雌激素的劑量可根據治療反應適當增加，炔雌醇可增量至10～20μg/d，結合雌激素可增量至0.625～1.25mg/d，持續2～3年。以後以最小有效劑量維持第二性征、撤退出血和預防骨質疏鬆。雌激素的不良反應包括胃腸道反應(惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、膽汁鬱積性黃疸、膽石症和胰腺炎)，泌尿生殖係統反應(陰道不規則出血、子宮肌瘤增大和陰道分泌物增加)，乳腺增大、脹痛和觸痛，皮膚反應(黃褐斑或黑斑病、多形性紅斑、結節紅斑、出血性皮疹、頭發脫落和多毛等)，中樞神經係統反應(頭痛、偏頭痛、頭暈、鬱抑和舞蹈病)，誘發惡性腫瘤(已有報道長期大劑量服用雌激素使乳腺癌的發病率增高，在雌激素替代治療期間應定期檢查乳腺。此外，子宮內膜癌的發病率增加4倍，在停藥後10年內仍有這種危險)，心血管係統反應(心肌梗死、肺梗死和血栓性靜脈炎的發病率增加)和血壓增高、體重增加、水腫、高血鈣、糖耐量減低和加重卟啉病等。
2.誘導精子發生或排卵治療
對IHH患者的治療策略應該是首先用性激素替代治療，當他們有生育的要求時，再用促性腺激素，或GnRH脈衝泵治療。先前的性激素替代治療不會影響後來誘導精子發生或排卵治療的療效。
(1)促性腺激素治療：
常用的促性腺激素是絨促性素(HCG)和尿促性素(HMG)(人絕經後尿促性腺激素)聯合治療。由於尿促性素(HMG)較貴，一般是先注射絨促性素(HCG)。男性IHH患者的絨促性素(HCG)常用劑量為2000U，每周肌注3次，當血清睾酮達到正常範圍時，加用尿促性素(HMG)，後者的商品名人尿促性激素pergonal，每瓶含FSH75U和LH75U，每次1瓶，每周注射3次。劑量應個別化，有些患者可能需要較大劑量，而另一些患者，每次肌注常規量的1/3～1/2即能有效地促進睾丸生長和誘導精子發生。達到最佳精子發生的程度約需1年的治療，此時即有使妻子受孕的可能。如果精子密度較低，則需要借助輔助生殖技術幫助完成受精過程。
女性患者的常用方案為先注射尿促性素(HMG)1～2瓶，每天肌注1次，每月注射10～20天，待卵泡充分生長發育後，在末次注射尿促性素(HMG)12～24h肌注單劑絨促性素(HCG) 0.5萬～1萬U促排卵。一般誘導排卵的成功率可達90%，借助輔助生育技術，受孕率50%～60%。多胎妊娠率約為20%。最重要的不良反應是卵巢過度刺激綜合征，卵巢增大、水腫、腹水、低血壓和休克。
(2)GnRH脈衝治療：
應用便攜式蠕動泵設定間歇時間、周期性皮下注射GnRH是治療IHH的一種重要而有效的方法。間隔時間一般設定為90～120min，每次皮下注射的劑量為GnRH(10肽)5～25μg或25ng/kg。男性患者連續應用，一般3個月後會出現青春期的變化，血清LH、FSH和睾酮水平升高至正常成年男子範圍，精液中出現成熟的精子。連續治療約1年具有使妻子受孕的能力。少數患者可能是因為皮下吸收不良，治療反應差，需要較大劑量，文獻報道最大劑量為200ng/kg。女性患者的給藥方案有2種，一種是每隔90～120min皮下給藥1次，每次給藥劑量5～25/μg，每月給藥20天。第2種是模擬正常月經周期的脈衝頻率，即每60min皮下給藥1次，共10天，每90min給藥次共7天和每360min給藥1次共5天。第2種給藥方案較為繁瑣，也沒有顯著提高療效，不被大多數臨床學家看好。GnRH脈衝治療女性患者的療效和促性腺激素治療相當，排卵率約為90%，受孕率50%～60%。女性患者對GnRH亦存在個體反應差異問題，因而GnRH的劑量也需要根據治療反應進行調整，文獻報道女性患者的最大劑量為100ng/kg。有些學者主張采用靜脈給藥途徑，即將蠕動泵連接的注射針頭安放在一靜脈內。靜脈給藥途徑有減少GnRH的劑量、可獲得更接近生理狀態的LH和FSH分泌以及較高的排卵率等優點。
二、預後
1.長期靜脈給藥治療會給患者生活帶來不便，降低了患者對治療的順應性。有發生靜脈炎的危險。
2.雌激素替代治療已有報道，長期大劑量服用雌激素使乳腺癌的發病率增高。子宮內膜癌的發病率增加4倍，在停藥後10年內仍有這種危險。
3.心肌梗死、肺梗死和血栓性靜脈炎的發病率增加。此外可有血壓增高、體重增加、水腫、高血鈣、糖耐量減低和加重卟啉病等。
