【乳腺癌】 注射用BEBT-908

≥18歲女性，病理確診為HR+HER2-的複發或轉移不適合手術的晚期乳腺癌患者
既往接受過-2 線內分泌治療後疾病進展，其中有1線為CDK4/6 抑製劑聯合內分泌治療後進展

1 年齡：≥18歲，女性。
2 受試者經過全麵的了解，願意簽署知情同意書（ICF）。
3 經組織學確診的晚期複發或轉移性乳腺癌患者，免疫組織化學檢測HR陽性染色細胞≥10%且HER2陰性（接受最近1次轉移灶組織樣本或既往原發灶組織樣本檢測結果），達到絕經狀態或接受LHRH激動劑治療，有局灶性複發或轉移的證據，不適合以治愈為目的的手術切除或放射治療； 滿足以下任一條者，都可認為達到絕經狀態（絕經前/圍絕經期女性患者同意使用伴隨用藥促黃體生成素釋放素（LHRH激動劑），且在開始研究給藥首次給藥前至少28±2天開始接受LHRH激動劑治療可認為符合入選標準3（首次給藥前已使用LHRH激動劑時間≥21天但<26天的，若激素水平符合條件可認為符合入選標準3））： 既往接受雙側卵巢切除術；年齡≥60歲；年齡<60歲，自然停經≥12個月，在近一年內沒有接受化療、他莫西芬、托瑞米芬或卵巢去勢的情況下，血促卵泡激素（FSH）及雌二醇（E2） 水平在絕經後範圍內（結合各研究中心參考範圍判斷）；年齡<60歲，正在服用他莫昔芬或托瑞米芬的患者，血促卵泡激素（FSH）及雌二醇（E2）水平連續兩次在絕經後範圍內（結合各研究中心參考範圍判斷）；不滿足以上絕經標準被認為是處於絕經前或圍絕經期。
4 晚期複發或轉移性乳腺癌患者既往接受過≤2線內分泌治療後疾病進展，其中有1線為DK4/6抑製劑聯合內分泌治療後進展。
5 晚期複發或轉移性乳腺癌患者可以接受≤2線係統性化療藥治療。
6 有RECIST 1.1定義的可測量病灶，或者僅有溶骨性骨轉移灶（由研究者根據臨床表現進行判斷）。既往接受過放療或其他局部治療的腫瘤病灶，僅在完成治療後明確記錄有在治療部位出現疾病進展的情況下視為可測量病灶。
7 ECOG評分0-2分，且在過去的兩周中體能無下降。
8 預計生存期至少為12周。
9 有充足的器官和骨髓功能，定義如下： a. ANC≥1500/mm3（1.5×10^9/L）； b. 血小板≥100000/mm3（100×10^9/L）； c. 血紅蛋白≥9g/dL（90g/L）； d. ALT或AST均≤2.5×ULN，肝轉移時ALT或AST均≤5.0×ULN； e. 總膽紅素（TBIL）≤1.5×ULN，肝轉移時≤3.0×ULN； f. 血清肌酐 ≤1.5×ULN 或 估 計 的 肌 酐 清 除 率 ≥60mL/min （根據Cockcroft and Gault公式）； 注釋：進行篩選期實驗室檢查的前14天內不允許給予任何血液成分、造血刺激因子（包括粒細胞集落刺激因子、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素和血小板生成素等）。
10 既往抗癌治療或外科手術的所有急性毒性反應緩解至基線嚴重程度或NCI CTCAE版本5.0≤1級（脫發或研究者認為對患者無安全風險的其他毒性除外）。
11 育齡期女性受試者必須在開始研究用藥前7天內進行血清妊娠試驗，且結果為陰性，並且願意在研究期間和末次給予研究藥物後1個月內采用一種經醫學認可的高效避孕措施（如：宮內節育器、避孕藥或避孕套）。

1 具有症狀的、已播散到內髒的、短期內有出現危及生命的並發症風險的晚期患者（內髒危象的患者）；炎性乳腺癌。
2 合並任何其他惡性腫瘤（經充分治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌或宮頸原位癌除外）。
3 已知或有症狀的活動性CNS轉移，表現為出現臨床症狀、腦水腫、脊髓壓迫、癌性腦膜炎、軟腦膜疾病和/或進展性生長。
4 首次給藥前28天內接受過大手術者。
5 首次給藥前28天內接受過放射性治療或在試驗期間直至末次用藥後30天內需要接受放射性治療；不包括非靶病灶的姑息治療。
6 在規定的時間範圍內，首次給藥前，接受過以下任何一種抗癌治療者； a) 在首次給藥前14天內接受過任何具有抗腫瘤活性的中草藥或中成藥治療； b) 首次給藥前21天內接受過化療或任何研究性藥物或其他抗腫瘤治療。
7 在簽署知情同意書前的7天內患者接受過以下治療：A、已知是 CYP3A4強效抑製劑/誘導劑的藥物；B、已知可以顯著延長QT間期的或扭轉性室速的藥物（抗心律失常藥如奎尼丁、異丙吡胺，普魯卡因胺，索他洛爾等）。
8 入組前曾接受任何持續性或間歇性的如PI3K抑製劑、mTOR抑製劑、HDAC抑製劑（不排除HDAC抑製劑西達本胺治療不能耐受者)治療者。
9 已知對BEBT-908、BEBT-209、依西美坦/氟維司群的任何成分有過敏史或疑似過敏症狀。
10 在靜息狀態下，3次心電圖（ECG）檢查得出的平均校正QT間期（QTc）>480msec（僅在第一次ECG提示QTc>480msec時需要複測並取3次平均校正值）；長QT綜合征病史或已證實有長QT綜合征家族史；有臨床意義的室性心律失常病史，或當前正在使用抗心律失常藥或體內植入了用於治療室性心律失常的除顫裝置。
11 無法控製的電解質紊亂，可能會影響延長QTc藥物的作用（如低鈣血症<1.0mmol/L、低鉀血症 <正常值下限、低鎂血症<0.5mmol l），但允許進行幹預治療後進行複篩。
12 既往合並心肌梗死、嚴重/不穩定型心絞痛、NCI CTCAE版本5.0≥2級的持續心律失常、任何級別的房顫、冠狀/周邊動脈搭橋術、症狀性充血性心力衰竭、腦血管意外（包括一過性腦缺血發作或症狀性肺栓塞）。
13 臨床常規建立靜脈通道部位發生2級靜脈炎或者2級以上的血管炎。
14 活動性炎症性腸病或慢性腹瀉、短腸綜合征或任何上段胃腸手術包括胃切除術；已知有吸收不良綜合症或其他可能損害BEBT-209、依西美坦吸收的情況。
15 有臨床意義的以下活動性感染，包括乙肝（HBV）、丙肝（HCV）、已知的人類免疫缺陷病毒（HIV）或獲得性免疫缺陷綜合症（AIDS）相關疾病。活動性乙型肝炎定義為：乙肝表麵抗原（HBsAg）或乙肝e抗 原（HBeAg）陽性，且 HBV-DNA≥2000IU/mL（相當於10^4拷貝/mL）。乙肝 DNA 定量≥2000IU/mL 的患者允許篩選前使用抗病毒藥物進行治療，待病毒拷貝降低到2000IU/mL 以下方可入組，但在試驗期間患者 需持續接受抗乙肝病毒治療；活動性丙型肝炎定義為HCV RNA 高於檢測上限。
16 首次給藥前28天內，存在需要抗感染治療的活動性感染（≥2級）或有不明原因發熱超過 38℃。
17 首次給藥前既往抗腫瘤治療引起的任何毒性尚未恢複CTCAE 5.0等級評價≤1級（除非脫發、或其他不構成安全風險的≤2級不良事件）。
18 其他嚴重急性或慢性醫學或精神病症或實驗室檢查異常，可能增加參與研究的風險或增加研究藥物給藥相關的風險，或幹擾研究結果，以及研究者認為患者不適合參與本研究的其他情況。
19 有血糖控製不佳的糖尿病（經降糖治療後空腹血糖≥6.1mmol/L，或HbA1c≥6.0%）。
20 未進行卵細胞體外保存而5年內計劃再生育的女性。
21 有近期或主動自殺意念或行為。
22 研究者判斷的其他不適合參加本研究的情況。

湖南省腫瘤醫院,中國醫學科學院腫瘤醫院,天津市腫瘤醫院,中山大學孫逸仙紀念醫院,中南大學湘雅醫院,吉林大學第一醫院,江蘇省腫瘤醫院,浙江省腫瘤醫院,河南省腫瘤醫院,臨沂市腫瘤醫院,廣西醫科大學附屬腫瘤醫院

1.交通補助：每個探訪150-200元/次； 2.采血補助：每個探訪200元/次