該病病因複雜，一般認為與感染，尤其是鏈球菌感染和藥物反應有關。此外，結核病也是重要的誘發因素，特別是兒童。病毒、真菌等感染，溴化物、碘化物、磺胺等藥物也可誘發該病。
1、鏈球菌感染：某些患者可發生在上呼吸道感染、咽峽炎和急性扁桃體炎之後。
2、結核菌感染：自1872年Uffelmana提出該病與結核菌感染有關之後，逐漸受到人們的注意，越來越多的證據說明該病與結核感染有密切關係。國內統計同時合並結核菌感染，或有陳舊性結核病灶，或結素試驗陽性者，占60%以上，認為該病是機體對結核菌或其毒素的過敏現象。
3、其他原因：某些藥物尤其是溴劑和磺胺藥，是該病最常見的致病原因。其他如球孢子菌病、組織胞漿菌病、貓抓熱、發癬菌病、潰瘍性結腸炎、結節病、白塞病、麻風病和性病淋巴肉芽腫，均可伴有結節性紅斑。此外，病毒感染與該病有關，其他少見的原因如急性外陰潰瘍，急性、慢性白血病，也可伴發該病。
發病機製
1、該病是一種由許多原因引起的皮膚變態反應，真正的發病機製還不清楚。有人認為是一種變應性血管炎，但利用免疫熒光技術又未能在壞死性或變應性血管炎處發現有免疫複合物沉積。也有人認為該病是一種血管對微生物或其他抗原的遲發性變態反應。
2、主要病理改變發生於皮下脂肪層和真皮下脂肪小葉間隔。在早期急性炎症反應階段，主要為中性粒細胞浸潤，伴有少量淋巴細胞、嗜酸粒細胞和少量紅細胞外滲。隨著病情發展，中性粒細胞很快消失，而代之以淋巴細胞、漿細胞和組織細胞浸潤。在脂肪小葉間隔中，可出現巨細胞並伴有明顯的纖維蛋白滲出。血管壁增厚，內皮細胞增生和管腔閉塞，無膿腫及幹酪樣壞死，表皮一般正常。
