妊高征的確切病因至今尚未完全明了，因而現在仍缺乏有效地預防措施，探討其病因始終是產科領域重要課題。基礎醫學的發展推動了這方麵研究的不斷深入。並取得了可喜的進展。多年來國內、外許多學者進行了多方麵的觀察、研究和探索，提出了各種學說，如免疫學說，子宮-胎盤缺血學說，遺傳學說，血管活性物質失衡，凝血係統與纖溶係統失調學說，缺鈣及其他等，但僅能說明部分機製，故有人認為妊高征是多因素綜合作用的結果。
1.免疫學說 妊娠是一個複雜的生理過程，從免疫學角度上看類似於器官移植，帶有父方異體抗原成分的胚胎，對母體來說是一個移植物，母體免疫係統對此進行識別並產生免疫應答。但就其結局而言又與器官移植不同，母體對胎兒產生保護性免疫應答，直至胎兒娩出。可以設想一旦母胎之間的平衡失調，那麼異體的胚胎抗原將被排斥，並造成臨床上的病理性妊娠，如流產、不孕、妊高征、早產、低體重兒等。據目前研究，引起免疫平衡失調的因素以以下幾個方麵最為主要。
(1)妊高征與人類白細胞抗原的相關性：
①隨著對移植免疫機製認識的深入，人們發現細胞膜上的人類白細胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)對組織移植、排斥反應的發生起決定性作用。HLA是位於人第6號染色體短臂上一群高度多態性的緊密連鎖的基因群。它所編碼的主要組織相容性抗原，在特異性免疫中處於中心地位。現已表明HLA不僅控製著同種排斥反應，而且與機體免疫應答、免疫調節及某些病理狀態的產生密切相關。此抗原又分為2類，Ⅰ類有ABC抗原，Ⅱ類有DR抗原。近年對滋養葉細胞抗原研究發現，絨毛滋養葉細胞對HLA-Ⅰ類和Ⅱ類抗原不表達，但對非絨毛滋養細胞(即浸潤至子宮蛻膜層甚至達子宮淺肌層以及螺旋動脈內皮層，與母血及子宮組織有直接接觸的滋養細胞層)高度表達。此種HLA-Ⅰ抗原為HLA-G抗原，與母體接觸中可能引起遺傳信息傳遞作用，使母體及早識別胚胎異體抗原。Goldman-Wohl等應用抗原雜交方法檢測正常妊娠婦女及妊高征患者胎盤組織中的HLA-G表達，發現在固定絨毛外滋養細胞HLA-G大量表達，並隨著侵襲性的增強而表達量增加，妊高征組中10例有9例HLA-G表達缺乏或較正常組減少。推測妊高征胎盤滋養細胞由於缺乏表達具有保護作用的HLA-G而易受母體免疫係統[主要是蛻膜自然殺傷細胞(NK)和一些細胞毒性細胞因子]的攻擊，不能有效侵入母體螺旋動脈造成絨毛著床過淺，血管發育欠佳導致血管重鑄受阻，不能形成血流灌注豐富的胎盤。
②現代免疫學認為，在器官移植中，供、受雙方的HLA相容性越大，移植成功率越高。而在母胎界麵上，母胎HLA相容性越大，那麼母體就越不能識別胚胎抗原，就不能產生封閉抗體，胚胎得不到封閉抗體的保護而遭排斥，即產生病理性妊娠，如流產、不孕、妊高征、早產等。胡興、吳乾瑜、劉國成等研究人類白細胞抗原與妊高征相關性時發現，妊高征組HLA-DR4抗原頻率、母胎HLA-DR4抗原共享率和等位基因0405的基因頻率較對照組顯著增高。他們考慮等位基因0405為妊高征的易感基因，可能與妊高征致病基因鏈鎖不平衡導致免疫係統紊亂或直接作為免疫應答基因通過基因產物如抗原影響巨噬細胞呈遞抗原，或與其他細胞間相互作用，引起母體血管內皮細胞受損而導致妊高征的發生。母胎間的HLA-DR共享率增加，相容性增大，使母體對胎兒抗原的識別能力弱，同時由於缺少HLA-DR抗原對母體免疫係統的刺激，使母體不能產生維持妊娠所必需的封閉抗體。結果一方麵不能封閉進入母體內的胎盤抗原成分，形成免疫複合物沉積在組織內造成損害，另一方麵由於不能與胎盤滋養層細胞的表麵抗原結合封閉其抗原，使其不能再與母體細胞毒性抗原結合，而激活免疫吞噬係統T淋巴細胞，從而引起細胞毒性損害，故母胎間HLA抗原相容性越大，越容易發生妊高征。
但也有相反的觀點，Wihon等認為妊高征與HLA無關。
(2)免疫營養/免疫損傷平衡失調：免疫係統對異體抗原的反應主要通過輔助T細胞(Th)及其細胞因子調節，過去發現，正常妊娠婦女Th抑製性T細胞(Ts)比率下降。而妊高征患者Th/Ts比率上升。目前研究發現，正常母-胎免疫平衡關鍵在於Th1/Th2之間的免疫平衡。
Th按其分泌的細胞因子不同分為3種亞型：Th1細胞分泌白細胞介素2、12(IL-2，IL-12)，幹擾素-γ(IFN-γ)，腫瘤壞死因子α、β(TNF-α，β)，促進細胞免疫;Th2細胞分泌白細胞介素4，5，10，13(IL-4，IL-5，IL-10，IL-13)促進體液免疫;Th0細胞分泌以上各種因子。這些細胞免疫因子以自分泌和(或)旁分泌的形式形成免疫調節網絡，調節和控製胎盤血管床的生成和血流，以及各種相關免疫因子的生成。
在免疫係統對異體抗原的反應中，Th1型免疫反應表現為免疫殺傷，Th2型免疫反應則表現為免疫防護或免疫營養。Saito等發現正常妊娠婦女中Th1∶Th2的比值在妊娠中、晚期較正常非妊娠婦女低，而妊高征患者外周血中Th1細胞百分含量及Th1∶Th2顯著高於正常妊娠婦女。體外培養的重度妊高征患者外周血單核細胞(PBMCs)中IL-12，的表達顯著高於正常妊娠婦女，且Th1/Th2比值與IL-12表達呈正相關。TNF-α，IL-2，IFN-γ的分泌量較後者高，TNF-α/IL-4、IL-2/IL-4、IFN-γ/IL-4 3者之比前者也高於後者，且平均動脈壓與Th1型細胞因子IL-2、IFN-γ、TNF-α的表達具有相關性。妊高征患者體內具有保護作用的Th2型細胞因子分泌減少，而具有免疫殺傷作用的Th1型細胞因子表達增加使Th1/Th2的比例失衡，導致妊高征病理生理的發生、發展。
(3)免疫複合物的影響：免疫複合物(immune complex，IC)為抗原抗體的結合產物，在清除和破壞多種抗原中起著不可缺少的作用。正常妊娠時每天約有10萬個滋養葉細胞，大約相當於1g的組織進入母體循環，可與母體抗體形成免疫複合物，被母體的單核巨噬細胞係統吞噬。妊高征患者進入母血中的滋養層細胞增多，比正常妊娠婦女高20倍，所形成的免疫複合物明顯增多。IC沉積在腎小球基底膜後，通過相應的免疫反應發生腎小球腎炎樣改變，使基底膜通透性增加，大量蛋白湧出。IC沉積在子宮胎盤的蛻膜血管壁時，激活補體係統，通過遊離的活性物質引起炎性反應，致血管內皮損傷，胎盤血流障礙，胎兒缺血缺氧。1999年上官畢文等通過檢測妊高征患者血漿中末端補體複合物(SC5b-9)探討妊高征的發生和發展。結果SC5b-9含量在妊高征及有妊高征高危因素者中顯著增高。SC5b-9是補體活化的末端產物C5b-9在血漿中與S蛋白結合的複合物。它可通過與血小板、中性粒細胞、上皮細胞、紅細胞等細胞膜上的S蛋白受體結合，從而導致細胞溶解，提示IC可能參與了補體激活。SCSb-9複合物增加，對全身血管內皮細胞產生毒性作用，使血管內皮受損及多髒器多係統損傷，最終導致妊高征。
2.胎盤或滋養細胞缺血學說
(1)滋養細胞黏附分子表達與妊高征：胎兒-胎盤的生長發育主要取決於細胞滋養細胞(cytotrophoblast，CTB)分化和子宮胎盤血管網絡的構建。CTB可以形成合體滋養細胞和間質滋養細胞(即絨毛外滋養細胞)。早孕時CTB分化形成遊離絨毛和固定絨毛。前者直接浸泡在絨毛間隙中，與母血進行營養物質及氣體交換，後者增生並突破子宮內膜的基底層，成為間質滋養細胞浸潤蛻膜、肌層和血管。早孕時血管浸潤僅達蛻膜層，中期妊娠時浸潤達淺肌層1/3，晚孕期間質滋養細胞分散在局部蛻膜、肌層及血管區。間質滋養細胞沿螺旋小動脈逆行浸潤逐步取代血管內皮細胞，深入血管壁，降解血管平滑肌及彈力纖維，使血管腔擴大，血流阻力下降，血流量增大。這一過程稱為血管重鑄。而CTIS與蛻膜表麵粘連、附著，沿著血管內皮逆行轉移和向蛻膜間質浸潤的這種生物學行為與其表麵黏附分子(cell adhesion molecule，CAM)表型有關(CAM是一類廣泛分布於細胞表麵和細胞外基質的糖蛋白。它分為4大家族：整合素家族、鈣調素家族、選擇素家族和免疫球蛋白超家族)。例如，浸潤型細胞表麵表達整合素α1、α5和β1，而粘連型的整合素表型則為α6和β4。在整個胚胎著床及胎盤形成過程中，滋養細胞黏附分子表型隨之發生相應的轉換。一旦表型轉換障礙，則可導致滋養細胞浸潤能力受損和淺著床。妊高征患者胎盤的CTB黏附表型轉換模式存在明顯障礙。整合素α6β4，α6vβ6和E-鈣調素表達水平高;但缺乏αvβ3、α1β1、VE-鈣調素，血管黏附分子及血小板黏附分子等表達;從而不能完成黏附表型的轉變，不能由上皮表型擬合形成血管內皮表型並獲得浸潤表型，導致CTB分化浸潤受阻，不能浸潤蛻膜、肌層及螺旋小動脈，使胎盤血管網絡生長發育不良，造成胎盤淺著床和胎盤缺血、缺氧的病理性改變。
目前對CTB調節表達CAM的確切機製還不完全清楚。體外培養CTB的浸潤實驗模型提示：低氧張力可以通過調節CTB黏附表型，抑製CTB體外浸潤能力。Pijnenbong等發現妊高征患者CTB存在自身內在的缺陷，使之不能表達以玻璃黏蛋白和纖維結合素為配體的整合素分子。Irving等認為調節CTB表達CAM主要是受CTB自分泌和旁分泌過程中的一些細胞生長因子影響。如表皮生長因子，胰島素樣生長因子，轉化生長因子等。另外，TNF-α，IL-1α，IL-1β等一些炎性細胞因子也可影響CTB表達CAM。
(2)血管內皮生長因子與妊高征：血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種分泌性糖基化多肽因子，具有強烈的促血管生長及增加微血管通透性作用，是一種特異性的內皮細胞有絲分裂原，是人體生理性新生血管網形成的重要因子。胎盤是一個充滿血管網絡的器官，在胎盤血管發育過程中，VEGF發揮重要作用。
實驗表明，VEGF在妊娠各個時期均發揮作用。早孕時，VEGF與胎盤新血管形成及滋養細胞分化、浸潤有關。中、晚孕時，可能有降低血流阻力、提高局部血管通透性、加強物質交換的作用。人類胎盤的VEGF主要分布於細胞滋養細胞、合體滋養層細胞、血管內皮細胞和絨毛間質細胞。VEGF在胎盤主要由合體滋養細胞分泌，能影響胎盤血管網形成及滋養細胞本身分化，浸潤。張曦、劉霞等證實：妊高征時，胎盤絨毛滋養細胞VEGF分泌量及胎盤血管密度顯著減少，且與病情嚴重程度密切相關。VEGF的主要作用是促進血管生成，改善血液供應。在血管生成的過程中，往往有多重血管生成因子的協同作用，但隻有VEGF是特異性地作用於內皮細胞。胎盤是一個充滿血管網絡的器官，在胎盤血管發育及胎兒生長過程中，VEGF發揮著重要作用。VEGF表達下調，可能會引起胎盤血管構建的改變，胎盤血管麵積下降，影響胎盤的血液供應。VEGF水平下降表明它影響了滋養細胞的分化和增殖，造成滋養細胞侵入功能障礙，從而影響螺旋小動脈的生理性變化，導致妊高征的發生。
(3)胎盤生長因子與妊高征：胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)是VEGF家族成員之一。它主要在胎盤組織中表達，目前發現有PLGF-1，PLGF-2，PLGF-3 3種同種異構體。其基因位於人類第14號染色體q24～q31區，可與細胞表麵的酪氨酸激酶受體(FLT-1)特異性結合發揮生物學作用。PLGF不僅具有誘導血管內皮增生遷移和激活作用，而且對滋養細胞的增殖等起調節作用。體外培養發現，滋養葉細胞能表達PLGF受體。PLGF在胎盤局部可通過自分泌和旁分泌方式調節內皮細胞和滋養細胞的功能。缺氧可抑製滋養細胞PLGF的分泌。劉偉等研究表明，妊高征患者外周血及胎盤局部PLGF表達水平顯著低於正常的妊娠婦女，並隨著妊高征病情加重，PLGF表達下降;胎盤和蛻膜滋養細胞PLGF mRNA表達量明顯減少，說明PLGF mRNA的轉錄減少，導致PLGF蛋白分泌減少，影響其生物學作用的發揮，提示妊高征滋養細胞PLGF的合成減少發生於基因轉錄水平。滋養細胞本身PLGF的合成能力減弱可使絨毛外滋養細胞的增殖和浸潤能力減弱，血管重鑄過程受阻，造成胎盤缺血、缺氧，導致妊高征。缺氧抑製合體滋養細胞和間質滋養細胞PLGF分泌，內皮細胞受損後，修複能力減弱，促進胎盤缺血、缺氧的發展。
隨著對妊高征機製研究的深入，人們已經發現全身血管內皮細胞廣泛損傷，胎盤、蛻膜部位血管發育不良是妊高征的基本病理改變，而免疫介導的滋養細胞浸潤不足可能是一個關鍵因素。由於滋養細胞對子宮螺旋動脈浸潤不足，影響妊娠生理性胎盤血管的重鑄，造成胎兒胎盤單位缺血、缺氧，產生和釋放大量的毒性因子，進而引起廣泛的血管內皮細胞損傷。鑒於PLGF的生理和病理作用，推測PLGF表達異常可能參與妊高征的發病機製。
3.腎素-血管緊張素係統(renin-angiotensin system，RAS)
(1)腎素基因與妊高征：腎素是RAS中的限速酶，其功能是將血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)轉化為血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，AngⅠ)。動物實驗發現：腎素基因限製性片段長度多態性(restriction fragment length polymorphisms，RFLP)與高血壓有關。但Arngrimsson等進行家係分析顯示，妊高征患者及其配偶間RFPL無統計學差異，推測腎素基因RFLP與妊高征的發生無相關性。
(2)腎素-血管緊張素係統(renin-angiotensin system，RAS)：RAS是一種激素內分泌係統，在心血管功能調節、水鹽平衡調節中起重要作用。血管緊張素Ⅱ受體(angiotensin receptor，ATR)是RAS的效應器，介導血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的生理學效應，是RAS作用的關鍵環節，在調節血壓、體液平衡和血管重鑄方麵發揮重要作用。而AGT是AngⅡ的前體。AGT分子在235位置上有2種氨基酸類型：蛋氨酸(Met235)和蘇氨酸(Thr235)，其中Thr235類型AGT與原發性高血壓發生密切相關。目前發現與妊高征相關的AGT基因突變共有4種類型：①1993年Ward等發現妊高征患者T235型AGT基因頻率顯著增大，並伴有外周血AGT水平增高。高加索人群中純合型T235婦女中有20%會發展成妊高征，而純合型：M235婦女隻有不到1%的人會發展成為妊高征。提示M235可能是妊高征發生的保護基因。②Arngrimsson等通過家係分析，發現妊高征患者的易感性與AGT等發現AGT啟動因子A(-6)G突變與T235基因存在極強的連鎖不平衡，絕大多數T235都與啟動子A(-6)G突變連鎖，隻有1%～3%的T235不與啟動子A(-6)G突變連鎖，提示AGT啟動子區域突變可能是引起妊高征發生的更深層次的病因。這種突變使T235表達增加。④1995年Houe等發現妊高征患者AGR基因28位核苷酸存在C→T堿基突變，導致其分子第10位氨基酸發生亮氨酸→苯丙氨酸(leucine→phenylalanine，LIop)改變，這一位置正好位於腎素分子裂溝結合部位，使腎素催化AGT轉化為AngⅡ的反應速度加快，導致AngⅡ正常量增加，妊高征患者子宮螺旋動脈重鑄障礙，並有血管平滑肌增生和動脈粥樣硬化改變，而AngⅡ是刺激血管平滑肌細胞增生的有絲分裂原，局部增高的AngⅡ對血管粥樣硬化的病變有促進和發展作用。Morgan等研究認為妊高征患者子宮蛻膜內局部隻有子宮螺旋動脈平滑肌產生，T235類型AGT基因表達增大，且T235型AGT水平增加，結果導致局部的AngⅡ增加，加速子宮螺旋動脈的粥樣的病理改變。LIop突變能產生相應的編碼蛋白質進入血液，說明LIop突變的AGT是有功能的。進一步研究發現，LIop突變明顯提高了腎素和血管緊張素轉換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)的催化反應效能，LIop與妊高征的發生有直接關係。
(3)血管緊張素轉換酶基因接入/缺失多態性與妊高征：在RAS中，ACE是將AngⅠ轉換成具有生理活性的AngⅡ的關鍵酶，也有使血管舒張劑——緩激肽失活的作用，在血管生理調節過程中起重要作用。ACE濃度與其基因多態性呈明顯的相關性。該基因第16內含因子的一段ALu序列的插入/缺失(insertion/deletion，I/D)多態性影響其轉錄速率。當存在該ALu重複序列(插入型，Ⅱ型)時，ACE基因轉錄速率下降，從而使合成減少。ACE基因的3種基因型中(Ⅱ，DD，I/D)，以DD型ACE平均水平最高，其次是I/D型，Ⅱ型最低。周寧，朱銘偉，吳延一，尚濤等檢測了妊高征患者和正常妊娠婦女的ACE基因型出現頻率及其濃度，發現DD>I/D>Ⅱ，說明DD型或D型等位基因在妊高征孕婦中占絕對優勢，提示ACE基因的缺失多態性與妊高征的發生有關，D等位基因為妊高征的易感基因，可能是由於該基因控製血漿和細胞內ACE表達所致。DD型者血漿濃度高，AngⅡ生成增加，同時緩激肽降解使依前列醇(前列環素)和前列腺素E2(PGE2)合成障礙，但血栓素A2(TXA2)的合成並未減少，致PGI2/TXA2比值減少，外周血管阻力增加，凝血異常，胎兒-胎盤間血流減少，促使妊高征發生。黃豔儀等研究結果則相反，妊高征患者中ACE基因以Ⅱ型為主，這可能與不同類型的妊高征有關，不同類型、不同臨床表現的妊高征亦可能有不同類型的基因表達。
(4)血管緊張素Ⅰ、Ⅱ型受體與妊高征：妊高征時血管對AngⅡ的敏感性增加，其機製可能與擴血管活性物質的產生減少和外周血管ATR種類、數目和親和力的改變有關。ATR分為2型，目前在人和高等哺乳動物隻發現1種ATR(angiotensin Ⅰ receptor，AT-1)。由於AT-1介導AngⅡ的主要生物學作用，ATR基因的研究主要著重於AT-1基因多態性研究。Bnnardeaux等運用PCR擴增了60例具有家族易感性高血壓患者的AT-1基因全部編碼區和3′非翻譯區，並結合單鏈構象多態，檢測到了5個多態位點(T637→C、A1062→G、A1166→C、G1517→T和A1878→G)，隻有3′區1166多態位點的C等位基因頻率在高血壓家族史的患者中明顯升高，從而提示AT-1基因A1166多態位點的等位基因的頻率與原發性高血壓呈顯著相關。胡玉紅、尚濤等研究發現AT-1基因第A1166位點核苷酸的變異與妊高征顯著相關。妊高征患者AT-1基因A1166位點的多態變異等位基因C頻率明顯增加，基因型AC、CC頻率明顯高於正常妊娠組，提示AT-1基因A1166位點的多態性與妊高征發病有關。有人發現妊高征患者與正常妊娠及胎兒AT-1 3種等位基因多態性(573C→T，1062A→G，A116→C)和AT-1基因3′的雙核苷酸重複序列(CA)n多態性變異頻率無明顯差別，然而妊高征患者雙核苷酸重複序列等位基因中的A4和573T。等位基因母胎傳遞頻率比正常妊娠明顯增高，且A4和573T存在部分連鎖不平衡，認為A4和573T等位基因的變異可能減少AT-1的表達，而影響胎盤形成、胎盤PGI2分泌和胎盤的血流動力學。
(5)前列腺素與妊高征：前列腺素類與產科關係較密切的主要有2組，PGE2/PGF2α和PGI2/TXA2，後者比前者作用強4～8倍。PGE2和PGI2有抗AngⅡ的縮血管作用，使血管擴張，PGF2α和TXA2有縮血管作用，二者形成平衡。TXA2還有活化血小板作用，使血小板集聚，血栓形成。二者不協調即可引起病理損害。實驗發現妊高征患者胎盤中及尿內PGE2和PGI2的含量低，而PGF2α和TXB2(TXA2的代謝產物)含量明顯升高，PGE2/PGF2α和PGI2/TXA2的比值明顯低於正常孕婦。
