病因尚未明確，推測與感染有關。一般認為可能是多種病原，包括EB病毒、柯薩奇病毒、埃可病毒、腺病毒、反轉錄病毒或鏈球菌、丙酸杆菌感染。也有人考慮環境汙染或化學物品過敏可能是致病原因流行病學資料和臨床特征都強烈提示，黏膜皮膚淋巴結綜合征與某種傳染性病原因子相關，曾疑為鏈球菌、葡萄球菌立克次體、痤瘡丙酸杆菌變異株及反轉錄病毒等感染所致，但經標準的細菌、病毒培養和廣泛的血清流行病學調查均未獲得證實。
黏膜皮膚淋巴結綜合征流行世界各地，每3～6年發生群體性暴發，以日本和美國夏威夷發病率最高。中國1975年始有病例報道，至今已有數百例。MCLS在嬰兒及兒童均可發病但80%～85%患者為5歲以內，好發於6～18個月嬰兒。男女之比為1.5～1.8∶1無明顯地區性和季節性，多呈散發。傳播途徑不明確。
發病機製： 黏膜皮膚淋巴結綜合征的病原未明，因而有關發病機製也難以闡明。研究認為超抗原(superantigen)作用是黏膜皮膚淋巴結綜合征發生的起因。超抗原反應不同於經典的抗原抗體反應，它的特點是有很多的免疫細胞參與有些細菌外毒素，包括金黃色葡萄球菌產生的中毒性休克綜合征毒素1(TSST-1)，葡萄球菌腸毒素A至E，鏈球菌致熱外毒素A、B及C，支原體毒素以及某些反轉錄病毒均可以與單核巨噬細胞的主要組織相容性位點結合然後再結合到T細胞受體β鏈可變區(TCR-Vβ)的特殊部位這種側麵的鉸鏈樣結合既可顯著地活化單核巨噬細胞，又可選擇性地刺激特殊T細胞使其克隆及增生，釋放超量細胞因子，包括IL-1，IL-2TNF-α和IFN-γ等，導致全身血管內皮細胞損傷Melish發現川崎病急性期患者的TCR-Vβ2及TCR-Vβ3有過度表達，恢複期轉為正常Leung等對16例川崎病患者的咽直腸腋窩、腹股溝采集的標本進行培養，獲得細菌毒素13例，其中11例為金黃色葡萄球菌產生的TSST-1，2例為鏈球菌產生的致熱毒素B和C。因而認為造成黏膜皮膚淋巴結綜合征的超抗原反應主要是細菌毒素，特別是TSST-1。黏膜皮膚淋巴結綜合征急性期患者血清總補體及C3水平下降免疫複合物檢測呈強陽性反應，至恢複期這些變化逐漸複常。采用靜脈內滴注大劑量人體丙種球蛋白，可明顯減輕血管炎症反應，並能預防冠狀動脈擴張的發生。上述現象都支持黏膜皮膚淋巴結綜合征的發病機製是某些致病因子所誘發的免疫損害。
