一、發病原因
遺傳性高鐵血紅蛋白血症是由於缺乏細胞色素b5還原酶(b5R)。b5R是一種黃素蛋白。有膜結合型及可溶性兩種。兩種b5R是同一基因的表達產物。該基因位於22號染色體，長度31kb。現已發現b5R至少有11種變異，此外還發現5種b5R變異，其電泳行為異常，但酶活性正常，屬於酶的多態性。
本病為常染色體隱性遺傳，分為2型：
1、Ⅰ型：又稱單純紅細胞型。患者自出生後即有發紺，血中MetHb含量占Hb總量的8％～50％。
2、Ⅱ型：又稱全身型。全身各種細胞都缺乏b5R的活性，包括膜結合型及可溶性型，約占10％。此型b5R的異常與脂肪酸的破壞和延伸、膽固醇的合成及某些藥物的代謝有關。
另有些病例為b5R缺乏的雜合子，其血中MetHb不增加，但當接觸產生MetHb的藥物時則生成比正常人高得多的MetHb。
二、發病機製
遺傳性代謝缺陷病的發病機製與其他分子病(如血紅蛋白病)一樣，主要是由於：
1、點突變使其編碼合成的蛋白質(酶)一級結構改變，空間結構不穩定，易降解而導致的含量減少；
2、酶空間結構改變不僅影響了酶的穩定性，進而使酶活性改變或喪失；
3、由於點突變導致轉錄、拚接等錯誤，不能合成或合成了有較大片段缺失的酶蛋白。
蛋白質(酶)的一級結構中某個氨基酸被置換，將會影響其二級和三級結構的穩定性。實驗證明，上表所列幾種Ⅰ型b5R變異，都表現出熱穩定性降低，於成熟紅細胞已經失去了細胞核與細胞器，與其他組織細胞不同，不能再重新合成所需要的酶。因此，如果主要缺陷隻是穩定性降低，則僅僅突出地表現在紅細胞內b5R減少及活性減低，臨床上表現為Ⅰ型MetHb血症。若將其血液離心，就會發現底層紅細胞(老年紅細胞)比上層年幼紅細胞中b5R活性更低，MetHb含量也較高。
若b5R分子中某些關鍵部位的氨基酸被置換，不僅影響到酶的穩定性，而且影響其生物活性，如與底物NADH的親和力明顯減低(Km值增大)，結果就會嚴重地影響其催化效率，合成的是喪失了活性的酶。這樣，不僅會累及紅細胞，而且使各種組織細胞內的b5R活性喪失，影響了重要的物質代謝。如神經髓鞘中腦苷脂和神經節苷脂的生物合成障礙，會造成神經係統發育不良。此類變異臨床表現為Ⅱ型MetHb血症。利用基因工程和定點突變技術，可以在實驗室中人工合成各種突變的酶，對其生物化學特性的研究也證實凡能導致Ⅱ型MetHb血症的突變酶，催化效率都有嚴重喪失。
另外，如表中所列，基因突變若影響了正確地表達，如mRNA拚接錯誤、提前終止、大片段遺漏等，也會表現為Ⅱ型MHb血症。
本病屬於遺傳性疾病，除了有高鐵血紅蛋白增高之外，部分患者可出現紅細胞的形態異常，如鐮刀樣的紅細胞或球形紅細胞，由於細胞的形態發生改變，可造成溶血，溶血進一步發展，可並發黃疸以及貧血。此類並發症和遺傳因素有關，但對於遺傳性高鐵血紅蛋白血症而言，並無直接的並發症。
1、Ⅰ型患者自出生後即有發紺，由於MetHb為棕褐色，其發紺比一般還原Hb缺氧時更為明顯，MetHb占Hb總量的5％～50％，一般病例無症狀，而少數病例MetHb占到Hb總量40％或更高時患者覺心悸，氣短，甚至更明顯的呼吸困難，能勝任一般體力勞動，有些患者除紅細胞外同時伴有白細胞，血小板及成纖維細胞中b5R酶活性的降低。
2、Ⅱ型患者的臨床表現為有嚴重的智力及發育障礙，神經精神係統異常，如小頭顱，角弓反張，手足顫動，全身肌張力減退等。
遺傳性高鐵血紅蛋白血症是由於缺乏細胞色素b5還原酶(b5R)b5R是一種黃素蛋白有膜結合型及可溶性兩種兩種b5R是同一基因的表達產物輸入染色體異常性疾病，目前對於染色體疾病無有效的預防方法，故做到早期發現、早期診斷、早期治療是間接預防本病最有效的措施
多數患者紅細胞不增多，少數患者骨髓紅係統增生，血中紅細胞增多，網織紅細胞增多，但MCV，MCH，MCHC正常，紅細胞鹽水脆性正常，表明紅細胞厚徑正常，紅細胞壽命多正常，少數病例有合並黃疸(溶血)者。
1、肉眼觀察：取肝素抗凝血於中號試管，血液呈巧克力樣棕褐色，空氣中振搖1min後顏色不變，或取外周血1滴於濾紙上，空氣中晃動30s後，顏色仍顯棕褐色，必要時以正常血對照，以上試驗可以排除因呼吸或循環衰竭引起的缺氧性發紺。
2、MHb的吸收光譜：血液用蒸餾水稀釋5～20倍，用分光鏡直接觀察，在紅色區有1條暗帶，加入10％氰化鉀(鈉)或連二亞硫酸鈉(dithionke)1滴，此帶消失，或用記錄式分光光度計波長掃描，觀察加入氰化鉀前後在630nm附近吸收光譜的變化，試驗時應有正常血對照。
3、MHb定量測定：按Evelyn和Malloy分光光度法測定MetHb含量。
4、MHb還原試驗：將患者或正常人紅細胞經亞硝酸鹽處理，於乳酸一磷酸鹽緩衝液中溫育數小時(或過夜)，正常人和中毒性MetHb血症紅細胞顏色由巧克力色變為鮮紅色，先天性MetHb血症紅細胞顏色仍為巧克力色，雜合子紅細胞呈褐紅色。
5、酶活性測定：以氰化高鐵血紅蛋白為底物測定NADH-MetHb還原酶活性，或以二氯酚靛酚為底物測定黃遞酶活性，或以細胞色素b5為底物測定b5R活性，不同方法測得的結果，盡管不完全平行，但與正常人比較，均有明顯減低，雜合子居中，需強調指出的是，由於不同遺傳變異型的作用機製不同，試管中(高底物濃度下)測定的結果並不能確切地反映在活細胞內(低底物濃度下)催化效率減低的程度，因為，如果酶分子結構的改變使其與底物NADH的親和力減低(Km值增大)，在生理情況下，細胞內的NADH濃度很低，酶活性幾乎完全喪失；但在試管中測定酶活力時，加入的NADH相當於生理濃度的幾十倍甚至上百倍，完全可以測出酶的活性，若在低底物濃度下測定酶活性，必須用時間掃描記錄其瞬時初速度，否則誤差太大，其他遺傳性酶缺陷病也都有類似問題。
6、酶抗原測定：用Westernblot或ELISA雙抗體夾心法可以測定b5R抗原量，一般酶抗原量多數偏低，但有些b5R變異型，酶活性減低並不一定同時伴有酶抗原量減少，兩者不完全平行，但同時測定酶抗原量對鑒別不同變異型和解釋其發病機製有重要意義。
7、分子生物學實驗技術：為進一步確定變異型，檢出雜合子，進行家係調查及產前診斷，可選用各種分子生物學實驗技術。
根據臨床表現，症狀，體征選擇做心電圖，胸片，B超，等檢查。
遺傳性高鐵血紅蛋白血症患者飲食方麵主要注意以下幾點：1、忌煙、酒、咖啡、可可。2、忌辛辣、燥熱動血的食物。3、忌黴變、油煎、肥膩食物。
1、治療
無症狀者不需治療，有輕度症狀或為改善發紺者可口服維生素C，100～200mg，3次/d，可使MetHb降低，但不能降至正常範圍。由於此藥無毒性可長期服用，但有生成草酸鈉結石的危險。此外可用維生素B2(核黃素)20mg/d，如有緊急情況時可口服亞甲藍(美藍)，或靜脈注射亞甲藍(美藍)，待病情平穩後換用維生素C。
2、預後
多數病例未影響妊娠及壽命，但終生不能治愈。Ⅱ型患者預後不良，多於出生後3個月出現神經係統症狀，多數夭折。