一、發病原因
肝豆狀核變性係常染色體隱性遺傳性疾病，受累基因與銅代謝紊亂有關，與位於染色體的酯酶D基因與視網膜母細胞瘤基因緊密連鎖。
二、發病機製
WD的發病機製有膽道排泄減少、銅藍蛋白合成障礙、溶酶體缺陷、金屬巰蛋白基因異常及調節基因異常等學說，目前以前二種學說獲得多數學者讚同。
1.銅代謝合成障礙
多數實驗室用64Cu對體內銅代謝研究證明，血清銅藍蛋白減少是WD體內銅積蓄的主要原因。但銅藍蛋白為何缺乏，尚未完全闡明。Bichtrrich根據銅藍蛋白電泳發現，正常成人是由先構成的未分化的銅藍蛋白D在肝髒內經肽酶將其大部分轉化為銅藍蛋白C，然後由80%銅藍蛋白C與20%銅藍蛋白D構成銅藍蛋白，而WD患者僅存在銅藍蛋白D，而幾乎沒有C部分，故引致銅藍蛋白合成障礙。
2.膽道銅排泄障礙
正常成人每日需從食物中吸收銅2～5mg，銅離子進人體內後，大部分先與白蛋白疏鬆結合為直接反應銅，運送到肝髒，在肝細胞內轉與各種球蛋白主要是α2-球蛋白牢固地結合為銅藍蛋白(間接反應銅)。一般血漿中的總銅量90%～95%以銅藍蛋白形式存在，僅約5%的銅與白蛋白、氨基酸和多肽疏鬆結合存在，後者除在各髒器內自由通過細胞膜與血漿銅交換外，大部分由溶酶體攝取經膽管從糞便中排出，少數由尿排出。即正常人從食物中吸收的銅，除體內生理需要外，過剩的銅絕大部分從膽管中膽汁排泄。Frommer率先測定8例WD患者及10例對照組的十二指腸液內含銅量，發現WD組顯著低於對照組，提出膽管排銅障礙是造成WD患者體內銅蓄積的重要原因。
銅是人體必需的微量元素，作為輔基參與多種重要生物酶合成。正常成人每日從飲食攝取銅2～5mg，約30%在胃、十二指腸及空腸上端吸收入血，大部分與白蛋白疏鬆結合進入肝細胞，在肝細胞中銅與α2球蛋白牢固結合成銅藍蛋白(ceruloplasmin，CP)，CP有氧化酶活性，呈深藍色，剩餘銅被結合到其他特殊銅蛋白中。正常人每日膽汁排銅量約1200μg。約70%的CP存在於血漿，其餘存在於血管外，血液循環中90%～95%的銅結合在CP上。CP有重要生理功能，可作為銅的供體參與細胞色素C及其他銅蛋白合成，具有亞鐵氧化酶作用，將亞鐵氧化為高鐵狀態，使氧還原成水。剩餘的銅通過膽汁、尿液和汗液排出體外。WD患者銅藍蛋白合成障礙，90%以上患者血清CP量明顯減少，但肝內前銅藍蛋白(Apo-CP)含量及結構正常，提示生化障礙發生在肝內Apo-CP與銅結合環節，CP合成障礙是本病基本的遺傳缺陷。肝內銅代謝紊亂引起血清CP合成障礙，導致血清銅及CP降低，尿銅排泄增多，膽道排銅減少，過量銅在肝髒、腦、腎髒及角膜等組織沉積致病，但約5%的Wilson病人血清CP水平正常難以解釋。
近年研究已確定CP基因位於13號染色體(13q14-21)，有多種突變型，表達CP是132kD糖蛋白，由1046個氨基酸殘基組成單條多肽鏈，結合6個三種不同類型銅離子。WD患者銅藍蛋白前體無異常，基因及表達產物無變化，從遺傳基因角度不能解釋WD血清CP明顯減少。基因突變有明顯遺傳異質性，突變方式包括轉換(A →G)、顛換(C →G)、缺失(CCC →CC)及插入(T →TT)，其中C →G顛換最常見，造成編碼氨基酸變化(如組氨酸變成穀氨酸、天門冬氨酸變成絲氨酸)及移碼突變，至今發現的突變均涉及ATP酶功能區。WD基因突變引起編碼P型ATP酶(也稱ATP7B)功能改變，ATP7B主要功能是銅轉運，部分或全部功能喪失，不能將多餘銅離子從細胞內轉運出去，使銅離子在特定器官和組織沉積致病。
WD的分子發病機製存在種族差異，歐美患者ATP7B基因高頻突變點是14號外顯子，處於ATP7B基因磷酸化區及ATP結合區，兩個功能區基因突變使功能消失，導致酶缺乏，轉運過程中能量引起銅離子在細胞內滯留。中國WD患者高頻突變點8號外顯子在整個ATP7B基因中處於跨膜功能區，引起蛋白質一級、二級結構改變，導致細胞膜銅轉運停滯而致病。
WD的病理表現為大量的銅沉積於組織。病變特征性地分布於腦組織、肝髒、腎髒及角膜等處。腦病變以殼核最早和明顯，其次為蒼白球、尾狀核及大腦皮質，丘腦底核、紅核、黑質、丘腦及齒狀核亦可受累。神經元顯著減少或完全脫失，軸突變性和星形膠質細胞增生。角膜邊緣後彈力層及內皮細胞漿內，可見棕黃色細小銅顆粒沉積，嚴重者角膜中央區及間質細胞中也可見到。肝髒外表及切麵可見大小不等結節或假小葉，頗似壞死後肝硬化，肝細胞脂肪變性，含銅顆粒。電鏡下可見肝細胞內線粒體致密、線粒體脊消失及粗麵內質網斷裂等。
