橄欖體腦橋小腦萎縮疾病病因
一、發病原因
許多OPCA患者具有家族遺傳的傾向，表現為常染色體顯性或隱性遺傳，現已歸類在遺傳性脊髓小腦共濟失調中的SCA-1型。隻有散發型患者才歸為MSA。可參見多係統萎縮病。
二、發病機製
發病機製尚不完全清楚。有以下相關因素。
1.生化異常
OPCA的生化改變涉及氨基酸類神經遞質及有關酶、乙酰膽堿及其酶活性、單胺類遞質、喹啉酸有關酶以及嘌呤、甘油磷酸乙醇胺、硫胺等變化。對這些生化改變尤其是興奮性氨基酸類遞質的進一步研究，對揭示本病的病因及發病機製具有重要意義。
(1)氨基酸類神經遞質及有關酶的改變：某些作者發現患者小腦皮質中N-甲基D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)減少，牛磺酸增多，前者為橄欖-小腦纖維的興奮性遞質，後者為抑製性遞質。推測可能某種因素引起代謝障礙，導致某些神經元對氨基酸類神經遞質的興奮毒性損傷敏感。而氨基酸含量減少可能是這種代謝障礙的結果。並通過動物實驗證明，穀氨酸的大部分毒性通過NMDA作中介。Bebin等的實驗表明，腦氨基酸水平降低與神經元脫失存在相關性。因此，有人認為OPCA發病機製與興奮性氨基酸的興奮毒性有關。
有人對OPCA患者腦脊液中氨基酸含量進行測定，發現穀氨酸水平顯著降低，而丙氨酸、甘氨酸、蛋氨酸(甲硫氨酸)和纈氨酸濃度升高。蛋氨酸在腦內參與多種生化過程，其在OPCA中的病理生理作用尚需進一步研究，甘氨酸作為一種抑製性神經遞質，可能起穀氨酸受體激動劑的作用，故它可能與穀氨酸代謝有關，在成人型OPCA中起病理生理作用。
一些作者在OPCA患者的白細胞中測到穀氨酸脫氫酶(glutamate dehydrogenase，GDH)降低至正常人的1/3。多數研究表明，OPCA患者腦組織中GDH、蘋果酸脫氫酶活性正常，但發現周圍血白細胞、淋巴細胞及血小板中GDH等多種酶活性降低。Iwatsuji等則發現OPCA患者血液淋巴細胞總GDH活性和熱穩定GDH活性均顯著降低，認為淋巴細胞GDH活性與穀氨酸能神經元代謝有關。Sorbi等對OPCA患者血小板中7種線粒體酶活性進行測定，發現6例顯性遺傳OPCA患者中，僅GDH活性降低，8例非顯性遺傳OPCA患者中GDH、丙酮酸脫氫酶複合體、纈氨酸脫氫酶、琥珀酸脫氫酶和枸櫞酸鹽合成酶5種酶活性均下降。由此可見，腦組織中酶活性無顯著改變，而周圍血液中酶活性降低。某些作者認為周圍GDH活性缺陷似乎並不表明腦GDH有缺陷。但有的作者指出在有GDH活性缺陷的OPCA患者病理檢查所顯示腦的改變，均是由接受穀氨酸能支配的神經元選擇性受累。
(2)乙酰膽堿及其酶活性改變：小長穀正明等用Ellman方法測定16例OPCA患者腦脊液中乙酰膽堿酯酶(AchE)活性，發現腦脊液中AchE活性下降與Mm的腦橋底部、小腦蚓部的萎縮程度呈正相關，認為與其他變性病相比，腦脊液AchE活性改變更能反映腦橋小腦係膽堿能神經元的活動。
(3)單胺類神經遞質的改變：單胺類神經遞質的水平改變，表明OPCA神經病變可能累及基底神經節。
(4)喹啉酸有關酶的改變：Kish等對11例OPCA屍檢腦應用放射化學方法測定喹啉酸的兩個代謝酶：3-羥基鄰氨基苯甲酸氧化酶(3HAO)和喹啉酸磷酸核糖基轉移酶(QPRT)的活性，發現小腦皮質中3HAO活性正常，QPRT活性顯著增高，枕葉皮質兩酶活性無明顯改變。這組患者中，小腦皮質蒲肯野細胞嚴重脫失，顆粒細胞相對保留。喹啉酸具有比穀氨酸強得多的興奮性神經毒性。QPRT為喹啉酸分解代謝酶，其活性升高，可能是對喹啉酸敏感的顆粒細胞的一種保護機製。
(5)其他：嘌呤代謝異常、膜磷脂代謝異常、硫胺的變化等也可能參與發病。Pedraza等研究了29例OPCA患者血液、腦脊液中硫胺水平，發現血液中硫胺水平無顯著改變，而腦脊液中水平顯著下降，作者認為由於OPCA患者小腦萎縮嚴重，因而可解釋這一結果。
此外，也有報告與維生素E缺乏有關。 關於以上異常其中哪些是關鍵性生化改變尚難判斷。深入研究氨基酸類神經遞質改變，對揭示本病病因及發病機製可能具有重要意義。
2.病毒感染學說
有人推測可能由一個不明的致病因素(可能是慢病毒)作用在神經元的核酸而致。有些學者從患者小腦皮質中找到病毒殼核而認為本病的發生與病毒感染有關。Dennis通過對兩例小腦活檢組織的電鏡觀察，發現小腦皮質軸突有結晶樣包涵體和排列成陣的蚓狀管，其類似某些副黏病毒核衣殼及某些病毒感染的核包涵體結構，故認為病毒感染可能參與本病的發病機製。
已知某些病毒可引起染色體異常，也可嵌入宿主的基因組，破壞核酸的完整性，因此這些病毒就可能像一個異常基因那樣導致細胞蛋白或酶合成障礙。
3.基因缺陷
可能由於基因突變所致。另外，散發性OPCA患者與遺傳性OPCA患者無論臨床上還是病理上均極其相似，因此，分子生物學方麵需進一步研究。Eadie指出缺陷基因影響Essik胚胎細胞帶化學結構而發病。
4.少突膠質細胞胞質內包涵體見MSA。
5.其他
外傷、感染及精神創傷等可能促進本病的發生及發展。
6.病理改變
參見MSA。OPCA主要的病理改變位於延髓橄欖核、腦橋基底核、小腦半球、小腦中腳及部分下腳，特別是橄欖隆起變窄細。除此之外，腦幹諸核、舌下神經核、麵神經核、紅核、黑質和基底核以及大腦皮質、脊髓前角、脊髓後索、脊髓小腦束等神經細胞均可受損，而小腦蚓部、齒狀核、腦橋被蓋部及皮質脊髓束等則較為完好無損。
