POEMS綜合征疾病病因
一、發病原因
本病病因不清。最新的研究提示人類皰疹病毒8型(human herpesvirus type 8，HHV-8)感染與POEMS綜合征相關性多中心Castleman病(multicentric Castlemans disease，MCD)有關。Belec等對18例POEMS綜合征病人(9例伴MCD)的HHV-8感染情況進行了調查。7/13例(54%)檢測到HHV-8DNA序列，9/18例(50%)檢測到循環抗-HHV-8抗體。在伴MCD的POEMS病人中，6/7例(85%)檢測到DNA序列，7/9例(78%)檢測到抗體。MCD是一種意義不明確的非腫瘤性淋巴增殖性疾病，以原發性多淋巴器官血管濾泡性淋巴結增殖為特點，可能與各種免疫缺陷狀態有關，包括類風濕關節炎、霍奇金病和B細胞非霍奇金淋巴瘤、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染和POEMS綜合征。HHV-8感染最早發現於獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，和非AIDS相關性Kaposi肉瘤(Kaposis sarcoma)，此後也見於原發性滲出性淋巴瘤(primary effusion lym-phoma)、MCD淋巴結和外周血單個核細胞及多發性骨髓瘤骨髓樹突狀細胞。與人類白細胞介素-6(IL-6)類似的物質存在於HHV-8基因組中，而IL-6作為生長因子可能在Kaposi肉瘤、原發性滲出性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、MCD和POEMS綜合征的致病過程中起作用。
二、發病機製
發病機製不清，前炎性細胞因子(proinflammatory cytokines)和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的過度生成在本病的發病中可能起重要作用。前炎性細胞因子的過度生成及其拮抗反應的減弱與本病有關。這些前炎性細胞因子主要包括IL-1、TNF-α和IL-6。它們在功能上相互聯係。IL-1和TNF-a具有相互刺激作用，它們都可以刺激IL-6的生成。IL-6很少具有直接毒性，它作為重要的輔因子參與致病。IL-1是單核巨噬細胞產生的早期炎性介質，作用於幾乎所有的組織，包括免疫、神經和內分泌係統，在血循環中大量釋放時對各係統產生廣泛的影響。IL-1a主要存在於細胞中，而IL-1β主要分泌到細胞外液中。Gherardi等發現，14/15例POEMS綜合征病人血清IL-1β水平增加，10例TNF-α增加，10例IL-6水平增加。血清IL-1β、TNF-α和IL-6水平高於沒有神經病變的多發性骨髓瘤病人，而IL-2和幹擾素γ(IFN-γ)水平正常。轉移生長因子β1(TGF-β1)水平較低。這些細胞因子生成的原發部位和激活原因尚未確定，淋巴結可能是IL-1β過度生成部位，但更可能的是反映了單核/巨噬細胞係統的係統性激活。同樣，IL-2和TNF-α水平正常提示巨噬細胞的激活而不是T細胞的激活。不過，細胞因子生成的激活與漿細胞克隆或其分泌產物有關，因為伴孤立性漿細胞瘤的POEMS綜合征病人手術或局部放療後可以完全緩解。因此有人懷疑單克隆γ球蛋白病或其λ輕鏈觸發單核/巨噬細胞係統產生，前炎性細胞因子。也可能是像多發性骨髓瘤病人體外骨髓細胞產生IL-6、IL-1和TNF-α一樣，腫瘤細胞本身也可以產生細胞因子。TGF-β1是抑製性細胞因子之一。體外動物實驗表明，TGF-β1生成的抑製與嚴重的係統性炎性反應有關。已證實，TGF-β1具有拮抗前炎性細胞因子的作用，並作為單核/巨噬細胞的滅活因子，通過減少過氧化氫和一氧化氮的產生以及IL-6和TNF-α的產生起作用。IL-1β、TNF-a和IL-6的過度生成和TGF-β1水平的降低反映了細胞因子生成和其拮抗作用的失衡，即TGF-β1不足以緩衝細胞因子的有害作用。
因為TNF-α、IL-1β和IL-6具有重疊的生物學活性和協同作用，所以很難將一種症狀歸因於單一細胞因子的作用。不過，研究提示，TNF-α水平長期升高與炎性脫髓殼神經病變、肝脾腫大、內分泌失調(包括低睾酮血症、促性腺激素反應性釋放、腎上腺皮質功能減退、甲狀腺功能低下和高泌乳素血症)、皮膚改變(如多毛、杵狀指)及其他臨床表現(如水腫、伴有體重減輕的脂肪酶抑製、高三酰甘油血症和腹瀉)相關。IL-1β水平升高可以作用於中樞神經係統，引起厭食和棕色脂肪組織交感神經的激活，導致惡病質;可以激活阿片促黑激素皮質素原(pro-opiomelanocortin)基因，導致皮膚色素沉著。IL-1β的過度生成還可以解釋多發性內分泌異常(包括糖耐量減低、行為和精神障礙及動脈粥樣硬化加速)。IL-6水平升高與漿細胞增殖和γ球蛋白病、血小板增多、Castlerman病、血管瘤和微血管病性腎小球病變相關。IL-1β和TNF-α是強烈的破骨細胞活化因子(osteoclast activating factors)，而TGF-β可以刺激骨生成，但後者與所觀察到的骨硬化並不吻合。不過，奇怪的是低濃度IL-1在體外可以刺激骨生成，且IL-1可以上調TGF-β表麵受體，因此骨硬化可能是由於局部細胞因子誘導的骨的複雜代謝失調所致。
最近認識到血管內皮生長因子的過度生成與本病的發病有關。血管內皮生長因子是強力的、多功能的細胞因子，可以誘導血管生成和微血管通透性增強，所以也稱為血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)。它通過兩種血管內皮生長因子受體直接和選擇性作用於血管內皮細胞。本病血管內皮生長因子的來源尚不清楚。血管內皮生長因子既可以由腫瘤細胞分泌，也可以由慢性炎性損害中的漿細胞和巨噬細胞分泌。骨損害可能是血管內皮生長因子水平升高的來源，因為局部切除和放療後血管內皮生長因子水平下降。血管內皮生長因子也可能由腫大的淋巴結分泌，因為在一組由日本報道的病例中19/30例淋巴結標本存在Castleman病的損害。血管內皮生長因子水平升高也可能由循環和骨中漿細胞增殖所致。
血管內皮生長因子的生理作用可能解釋本病的髒器腫大、水腫、皮膚損害和多發性神經病變等。腫大的髒器通常是肝、脾和淋巴結。常見血管濾泡性淋巴結增殖，其特點是有明顯的血管增殖、淋巴竇組織細胞增生和大片成熟漿細胞。血管內皮生長因子是真皮微血管內皮細胞促有絲分裂因子，可以解釋皮膚增厚。1例皮膚增厚病人的病理顯示小動脈和毛細血管壁增厚但又沒有明顯的壞死性血管炎，提示存在低度閉塞性微血管疾患或血管病變。血管內皮生長因子可能引起多發性神經病變，但可能不是直接的，因為神經係統組織並不表達血管內皮生長因子信使RNA和血管內皮生長因子受體。血管內皮生長因子可能通過增加微血管通透性影響血-神經屏障，導致水腫後神經內壓增高。血-神經屏障通透性增加後，對神經有毒性的血清成分如補體和凝血酶可能引起神經損害。血管內皮生長因子還可以引起骨密度增加，可以解釋骨硬化改變。骨生成依賴於血管生成。成骨細胞和骨組織表達血管內皮生長因子，後者是成骨細胞分化的重要調節劑。血管內皮生長因子也可以促進係膜增殖和腎小球毛細血管增厚。血管內皮生長因子在內分泌表現中的作用還不清楚。
IL-1β和IL-6可以刺激血管內皮生長因子生成。血管內皮生長因子和細胞因子的聯合作用被認為在本病各種臨床表現的產生中起到了特殊的作用。
