腦型瘧疾疾病病因
一、發病原因
瘧疾是由瘧原蟲引起的疾病。腦型瘧疾是人類中樞神經係統中最常見、最嚴重的寄生蟲感染性疾病。
瘧原蟲的生活史簡介：
1.無性繁殖期
(1)紅細胞外期：
子孢子隨按蚊唾液進入人體，通過肝細胞與其表麵蛋白間的連接而侵入肝細胞，侵入肝細胞瘧原蟲進行裂體繁殖，平均約6天以後，裂殖體破裂，釋放出數以萬計的裂殖子進入血流。
(2)紅細胞內期：
裂殖子侵入紅細胞，可能通過紅細胞表麵血型糖蛋白上的唾液酸殘餘物。侵入紅細胞後，圓環形裂殖子(環行體，亦稱小滋體)就開始吞噬紅細胞內容物(主要為血紅蛋白);惡性瘧原蟲的小滋體看起來就像一對保溫耳套，外周為環性細胞質，中央為深染的啞鈴形染色質。
血紅蛋白分解的副產物是血色素和珠蛋白，血色素含有一個由羥酸鹽連接的亞鐵血紅素聚合物。小滋體的次級溶酶體中出現黑褐色色素晶體，標誌著其向大滋養體階段的轉化。在這一階段的48h中，被瘧原蟲感染的紅細胞黏附性逐漸增強，原因是瘧原蟲的配體黏附在紅細胞表麵的蛋白質上。黏著性強的紅細胞一部分黏附在內皮細胞上，導致血管內血容量淨增;一部分黏附在其他未被感染的紅細胞上，形成玫瑰花環;還有一部分和其他被瘧原蟲感染的紅細胞相黏附，即自身凝集反應。
裂殖體進一步發育、成熟、分裂，釋放新一代裂殖子進入血流重新感染新的紅細胞。在一個沒有瘧原蟲免疫力的患者體內，經過10～20次成功的入侵紅細胞，每一裂殖體可以分裂出多達32個裂殖子，瘧原蟲以對數方式持續繁殖，大約在13天出現發熱，這也是瘧疾的平均臨床潛伏期。
2.有性繁殖期
(1)在宿主體內的發育階段經過幾個紅細胞內的無性繁殖周期，
部分裂殖子分化成為配子體，配子體有雌雄之分，配子體可以在血流中存活數周，直到被吸食人血的雌性按蚊吞噬。
(2)在蚊體內的發育階段：
在蚊體內雄性配子體分裂，長出鞭毛，在蚊胃內遊動，雌配子體則形成不動的圓形體，雌雄配子體融合並進行成熟分裂，形成一個合子，合子增長且能活動時稱動合子，動合子鑽入蚊的胃壁外層發育為囊合子。囊合子在數以千計的子孢子發育時迅速膨脹。囊合子破裂，子孢子進入人蚊的涎腺，當蚊刺吸人血時，子孢子又被注入下一個宿主體內。整個過程稱之為孢子生殖，至少需要8天，確切的時間依賴於周圍環境的溫度和蚊的種類。
二、發病機製
1.腦型瘧疾的病理生理機製
作為一種中樞神經係統的感染，腦型瘧疾有許多令人感興趣的特點。
第一，昏迷的機製尚不清楚。腦型瘧疾的病理特征是受瘧原蟲感染的紅細胞黏附在腦深部微血管的內皮細胞上，但這如何導致昏迷還存在很大爭議。
第二，如果患者被救活，昏迷通常是完全可逆的。特別是在無獲得性瘧疾免疫力者，這些患者殘留神經係統後遺症的幾率是1%。
(1)瘧原蟲細胞黏附和宿主“堆積”受體：
受惡性瘧原蟲感染的紅細胞可黏附內皮細胞，這種紅細胞還表現出其他的黏附表現型。如黏附未被感染的紅細胞(形成玫瑰花環)，黏附白細胞和血小板，這種黏附就如同感染細胞間的自身凝集反應。Invitro研究顯示，細胞黏附是一個特異的受體介導過程，大量的各種各樣的宿主分子以重組體蛋白的形式出現在內皮細胞層表麵。這些分子包括：血小板(TSP)、CD36、ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素，CD31，硫酸軟骨素A、和整合素23BV。利用免疫組織化學方法對受體的研究證實，腦型瘧疾患者腦中確有這種受體表達，並且部分受體上調。然而，這種受體表達方式並不能解釋特異性的腦受體內聚，因為相同的受體在身體其他血管床中也有表達。堆積受體表達上調是由於全身性內皮激活，並不是特異性地出現在腦型瘧疾中，患瘧疾時的其他血管床及其他全身感染性疾病都可出現。
在腦型瘧疾中，是否瘧原蟲的堆積可直接導致昏迷，尚存在爭議，一項關於50個越南成人重症瘧疾患者(伴有或不伴有昏迷)的研究證實，將存活時間和治療持續時間都考慮進去，所有CM患者都顯示有腦堆積，盡管許多有腦部PRBC堆積的患者直到死亡依然沒有出現昏迷。堆積對CM病的昏迷是必需的(必不可少的)，但不是昏迷出現的全部原因，其他一些學者認為“堆積”僅僅是一種副現象，CM的所有症狀均可由循環中可溶性因素引起，如細胞增殖或含氧化物等(Clark，1991～1992)。極有可能的是在PRBC堆積後，啟動了一係列反應，可能包括可溶性介質釋放，這種介質來自於PRBC或宿主腦細胞，後者可能直接導致昏迷。
(2)瘧原蟲黏附配體：
關於瘧原蟲黏附配體對宿主內皮細胞堆積受體的黏附性多大還知之甚少。利用顯微操作法克隆瘧原蟲的體外實驗顯示：對ICAM-1和CD36的黏附是分開的獨立的。抗原表型同細胞黏附的變化相適應，表明這兩種表型由同一分子構成。利用生化技術對實驗室隔離種群的細胞黏附特性進行研究顯示：惡性瘧原蟲紅細胞膜蛋白-1起一定作用。在惡性瘧原蟲基因庫中一個大的基因家族-Var基因的確定，使PFEMP-1克隆最近得以實現。一個多基因家族隨機分布在惡性瘧原蟲基因庫中，但主要集中在斷粒表達區。他們有幾個區域，包括同達菲血型抗原結構序列相似的達菲結構非結構域。對配體結構序列的研究有助於闡明細胞黏附表現型差異的機製，這種細胞黏附表現型因瘧原蟲種類和它們同宿主受體的相互作用不同而存在差異。
(3)血-腦脊液屏障的內皮激活：
無論是來自臨床的還是來自動物模型的資料都表明，腦微血管中PRBC堆積同內皮激活密切相關，免疫表現型發生了改變。電鏡顯示：內皮細胞的培養顯示：這些細胞發生了明顯的形態學改變，如對一些瘧原蟲感染的紅細胞的吞噬作用，盡管在人類還沒有發現這種現象。比較合理的解釋是，PRBC對腦內皮細胞的黏附通過像ICAM-1和CD31的分子有可能產生受體介導的細胞信號，這些信號可導致血-腦脊液屏障結構和功能改變。PRBC對腦內皮細胞的黏附可能有一定意義，不僅因為它對血流的阻礙作用，而且會導致血-腦脊液屏障功能障礙，同外周膠質細胞激活相聯係的血-腦脊液屏障滲漏和TNF-α分泌，可見於CM的鼠模型。
(4)可溶性神經活性介質：
瘧疾昏迷的快速可逆性使許多作者相信CM的症狀可能是由可溶性快速彌散性神經介質而引起。這些可能是瘧原蟲毒素存在，由感染引起的宿主細胞毒素的釋放，中樞神經係統內局部神經活性介質的釋放，後者可產生一種碎樣作用。
(5)TNF-α：
同重症膿毒血症類似，TNF-2及其他一些炎性前細胞毒素是導致重症瘧疾患者出現多係統器官衰竭、低血壓的重要的假定性因素。非洲患兒血漿中。TNF-α水平升高同疾病的嚴重程度密切相關。許多其他疾病，如間日瘧，血漿中TNF-α水平也很高。但大多數臨床上卻沒有昏迷，因而單純的全身性TNF-α升高並不是腦部症狀惟一原因。
(6)氮氧化合物：
腦實質中釋放一氧化氮也曾被認為是引起腦型瘧疾昏迷的可能機製。然而對血清、腦脊液中一氧化氮代謝的研究卻得出了相衝突的結論。許多研究發現血漿中PNI(氮反應中間物)和疾病的嚴重程度呈正相關，然而另外一些研究卻發現二者之間無聯係，甚至呈負相關。腦脊液中的水平也無任何有用的價值。如果說一氧化氮在腦型瘧疾中的病因學中起一定作用，那也是在局部起作用。對腦脊液和血漿僅用一氧化氮代謝水平的檢測是一種相當遲鈍的方法。
(7)顱內壓、腦血供和腦水腫：
瘧疾患者的顱內壓可以通過腰穿時腦脊液壓力或顱內壓檢測來估計。患CM的東南亞成年人腦脊液壓力不升高。但在非洲兒童ICP升高的水平卻同不良預後密切相關。顱內壓的升高可能會導致腦灌注壓的降低，繼而引起細胞毒性水腫，在非洲兒童還會引起腦幹疝。然而，屍解表明，越南患者腦幹疝的發生率相當低。東南亞成人患者的影像學檢查也表明大多數患者無腦水腫，因此，患CM的不同人群其ICP可能不同。
(8)宿主對腦型瘧疾易感性和抵抗力的遺傳多態性：
宿主對腦型瘧疾的易感性和抵抗力存在著遺傳多態性，最早被描述和了解最好的是遺傳性紅細胞疾病。在瘧疾流行區的人群中，關於這些疾病的遺傳密碼的突變率較高。純合子是一種有潛在危害性的表現型。對抗瘧原蟲感染來說雜合子具有一定優勢。這些遺傳性紅細胞疾病包括：鐮狀細胞性貧血、遺傳性卵性紅細胞增多症和α、β型地中海貧血，這種多態性之所以能增強宿主的抵抗力，據認為是由於降低了瘧原蟲入侵人體和在紅細胞中生存的能力，許多HLA等位基因，特別是岡比亞兒童的HLA-B53，都對重症瘧疾起一定防護作用。但情況並不總是這樣，他們的病理生理意義還不太清楚。最近在D胞基因的啟動子區域發現了一種同瘧疾密切相關多態性，從理論上講，這種多態可以通過改變個體細胞毒素對感染的反應而影響疾病。另外，最近還確認了一種可使肯尼亞兒童腦型瘧疾發病率升高的多態，這種多態位於堆積受體。關於宿主遺傳易感性的研究才剛剛開始，但已顯示出良好的發展前景，在今後的幾十年中，這項研究一定會對重症瘧疾病理生理的理解起最大推動作用。
2.腦型瘧疾的病理組織學特點
意大利的Marchiafava和他的研究小組於19世紀晚期就開始了腦型瘧疾的病理學研究。自此以後，大量的研究成果被發表，盡管這些研究在規模、程度(深度)、臨床和病理的相關性方麵存在著差異。這些研究項目內部和項目之間混亂的異質性，是造成確認腦型瘧疾病理特征的重要障礙。許多普通的病理特征已經被認識，盡管它們的意義和病因學依然存在爭議。隨著世界衛生組織診斷標準及新的試驗方法(如電鏡、免疫組織化學及分子生物學等)的應用，使得最近大量的臨床病理研究方向又轉向了腦型瘧疾的病理學。
(1)受感染的紅細胞凝集：
第1個闡述這一凝集過程的是Marchiafava小組。相對於正常紅細胞，這些被感染的紅細胞極大地增加了血液循環阻力，它們聚集在大血管的周邊部，在部分毛細血管使血流緩慢，甚至完全停滯。
死亡的腦型瘧疾患者屍解後，腦組織的組織學電鏡檢查顯示由於大量被感染紅細胞的存在使得腦微血管擴張，這些紅細胞通過其表麵的結節蛋白黏附於腦的內皮細胞上。出現這種現象的原因是：晚期滋養體和裂殖體感染的紅細胞選擇地從正常循環中消失，而堆積在重要器官的微血管內。這一過程同臨床上的細胞黏附現象相聯係，這一過程的特征是PRBC以受體為介導黏附在內皮細胞上。
一些研究表明，重症瘧疾中昏迷的發生同腦微血管中紅細胞凝集密切相關。而另外一些研究則認為昏迷的發生同紅細胞凝集無明顯關係，這些研究沒有考慮到諸如患者死亡前治療持續的時間等因素，這些因素能夠影響到紅細胞凝集的組織學觀察。
(2)色素沉著和吞噬作用：
當瘧原蟲進行孢子生殖時，殘留的紅細胞膜外殼則黏附在腦的內皮細胞上，這些外殼中含有人體所不需要的瘧原蟲殘留物，如瘧色素及瘧原蟲在發育過程中消化血紅蛋白所遺留的破碎物。當新近被未成熟的環形瘧原蟲所感染的紅細胞重新進入血液循環後，沿腦血管可以見到色素沉著。循環著的單核細胞吞噬紅細胞外殼和瘧色素。瘧色素有毒並且對體外的單核細胞有刺激作用(如刺激TNF-α)。PRBC破裂後留下的瘧色素對腦的內皮細胞也會產生直接的病理、生理影響。
(3)出血：
出血是腦部常見的一個病理特征，肉眼可以觀察到腦組織上有多個小的淤點，這些出血通常位於皮質下白質的邊緣。組織學檢查顯示有3種類型出血：第1種是單純的淤點出血，在諸如一氧化碳中毒和氣壓傷時，可以見到這種出血;第2種是環行出血，其特點是中央為壞死血管，周圍環繞著未被感染的紅細胞，再向外是PRBC及白細胞;第3種是Durck肉芽腫，中央是血管，周圍被小膠質細胞及星形膠質細胞所包圍。
(4)腦水腫和腦腫脹：
放射學的證據及顱內壓檢測都表明在許多重症瘧疾患者中確有腦腫脹。然而，卻缺乏腦水腫的病理學依據，如腦室周圍、腦實質及細胞內水腫。越南成年瘧疾患者的屍解顯示無廣泛的細胞水腫、腦幹疝或腦的重量增加。另外一些來自非洲兒童的資料也顯示無腦水腫。一項正在進行的關於馬拉維兒童的研究卻顯示有腦水腫，因而不同人群之間有一定差異。兒童患者腦腫脹的發生率明顯高於成人，可能是二者在腦血管自動調節或血-腦脊液屏障的維持方麵存在差異。一個關鍵的問題是：是否腦腫脹和顱內壓升高意味著腦水腫存在。PRBC在血管內的堆積可能會導致腦體積增大。然而，有一點是肯定的，因腦型瘧疾而死亡的患者能發現腦水腫。
(5)白細胞和星形角質細胞的炎性反應：
對腦型瘧疾患者腦的脈管係統中白細胞的觀察各不相同。許多研究認為白細胞的出現是一個常見的病理特征，幾個學者甚至認為他們闡明了內皮細胞損害的病理生理機製。來自動物模型鼠的資料表明：患腦型瘧疾的鼠確有血管內白細胞堆積，隨之發生的炎性反應前的細胞增殖，可能在瘧疾的病理中起主要作用。除出血區域周圍白細胞外滲外，白細胞本身遷移人腦不是人類腦型瘧疾的一個病理特點。
有人認為，循環中的白細胞或星形膠質細胞在炎性反應前的增殖反應，明顯地促成了鼠瘧的病理過程，這種鼠瘧類似於腦炎。有證據表明，在越南腦型瘧疾患者中，存在腦內皮細胞的激活，血-腦脊液屏障連接蛋白的局部破壞，及與之相關聯的外周血巨噬細胞激活。外周血巨噬細胞的激活可能反映了血-腦脊液屏障的功能異常，這種變化發生在鼠瘧模型中，然而鼠瘧和人瘧有很大差別，特別是鼠瘧沒有感染的紅細胞在腦中的凝集，鼠的動物模型為研究人類疾病的病理生理機製提供了方便，但不能完全準確地反映人類疾病。
(6)神經元毒性和神經元變性：
關於腦型瘧疾中神經元變性的報道很少。盡管有PRBC凝集，但令人驚訝的是廣泛的神經元缺血或內皮細胞損傷並不常見。Marchuafava和Bignami曾報道在腦細胞中有染色質溶解，並以此來解釋臨床上幾個腦幹症狀突出的病例。Rigdon曾報道小腦中有Purkin je細胞減少和腦組織局部變性。Invitro的研究也表明，腦型瘧疾患者體內循環中的抗體能抑製體外Purkinje細胞的生長。最近研究較多的是來自Kynenrinime通道的興奮性毒性神經遞質的潛在作用，這種遞質在鼠瘧模型中可導致昏迷。當前主要通過再灌注損傷。興奮性毒性神經遞質的釋放和細胞凋亡來研究神經元的死亡，隨著這一研究的深入神經元毒性在人類腦型瘧疾病因學中的作用也會越來越清楚。
(7)骨髓、腎、胃腸、肺、心、腎上腺等均有不同程度的吞噬細胞增生，
並可見吞噬有含瘧原蟲的紅細胞和瘧色素，毛細血管內有含瘧原蟲的紅細胞，甚者微血管阻塞，內皮脫落、變性壞死等。
