一、發病原因
雖然對MND病因的研究作出了很大的努力，迄今為止病因未明，目前大多數學者認為是細胞內某些主要酶係缺乏，RNA的含量和蛋白質合成減少，DNA的轉錄受到損害而導致運動神經元過早變性。也有認為本病可能由於慢病毒感染或感染後自身免疫反應所造成。5%～10%的病例，具有家族遺傳傾向。有遺傳因素的肌萎縮側索硬化，其起病形式、臨床表現及病情經過均有所不同，故稱為遺傳性或家族性肌萎縮側索硬化。本病在關島的Chamorro族及日本紀伊半島當地人群的發生率高，是其他地區的50～100倍。此外與鈣代謝異常、重金屬中毒、葡萄糖代謝異常、營養障礙或環境因素有關，至於是哪一種或哪幾種機製在發病中起主要作用，迄今為止，人們仍不清楚。
二、發病機製
本病病理改變主要為脊髓前角細胞和腦幹下部運動核的喪失。許多存活的神經細胞縮小和皺縮，胞質內充滿脂褐質。喪失的細胞由纖維型星型細胞替代，大的神經元較小的神經元受累早。前根變薄，運動神經中的大的有髓纖維有不呈比例的喪失，骨骼肌示典型的不同階段的失神經支配性肌萎縮。
皮質脊髓束的變性在脊髓下部最為明顯，應用脂肪染色可追蹤至腦幹和內囊後肢甚至輻射冠，並可見髓鞘退變後反應性巨噬細胞的集結。運動區皮質Batz細胞喪失，脊髓側索和前索中的非運動性纖維亦受累。
位於下段腦幹內的運動神經核發生變性，舌下神經核、迷走神經核、麵神經核及三叉神經核受累最為嚴重。動眼神經核很少被累及。
肌肉表現出神經原性萎縮的典型表現。在亞急性與慢性病例中可看到肌肉內有神經纖維的萌芽，可能是神經再生的證據。
